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Aleglitazar

farmaco
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Aleglitazar è un agonista dei recettori attivati da proliferatori perossisomiali con affinità per i recettori PPARα and PPARγ,[1] che è stato sviluppato dalla casa farmaceutica Hoffmann-La Roche per il trattamento del diabete mellito di tipo 2.[2][3]. Lo studio e sviluppo del farmaco è stato interrotto dalla società produttrice nel 2013 per il verificarsi di alcuni problemi legati alla sicurezza (prevalentemente tossicità renale) ma anche all'efficacia del farmaco.[4]

Aleglitazar
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC24H23NO5S
Massa molecolare (u)437.51 g/mol
Numero CAS475479-34-6
Numero EINECS692-503-2
PubChem10274777
DrugBankDB08915
SMILES
O=C(O)[C@@H](OC)Cc4 ccc(OCCc1nc(oc1C)c2 ccccc2)c3c4scc3
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Orale
Dati farmacocinetici
Emivita5-9 ore
Escrezionefecale e urinaria
Indicazioni di sicurezza

Farmacodinamica modifica

Il PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) è stato per lungo tempo un obiettivo attraente per la terapia antidiabetica, a causa del ruolo da esso esercitato nel controllo glicemico e nel metabolismo dei lipidi. La molecola, infatti, stante le sue proprietà farmacodinamiche, agisce sia sulla sensibilizzazione dei tessuti all'insulina, come i tiazolidindioni (ad esempio il rosiglitazone oppure il pioglitazone), sia sul metabolismo lipidico, come i fibrati. Aleglitazar grazie alla sua azione agonista sui recettori PPARα controlla e riduce le concentrazioni dei lipidi ematici, migliorando così la dislipidemia, mentre l'azione agonista sui recettori PPARγ determina un buon controllo della glicemia e comporta un miglioramento della sensibilità dei tessuti periferici all'azione dell'insulina.[5] Negli studi sperimentali in fase II, il trattamento con aleglitazar ha infatti dimostrato una adeguata riduzione dell'iperglicemia e nel contempo una modificazione in senso favorevole delle concentrazioni delle HDL e dei trigliceridi.[6] In particolare lo studio SYNCHRONY ha evidenziato cambiamenti favorevoli più marcati sia dei parametri lipidici sia del miglioramento del controllo glicemico con aleglitazar rispetto a pioglitazone.[7] Questo stesso studio sembra indicare che il farmaco riduca anche la concentrazione di emoglobina A1C in misura più marcata rispetto al pioglitazone.[7] Questi dati diedero vita ad un ulteriore studio (ALECARDIO trial), disegnato con il fine di analizzare se l'aggiunta di aleglitazar alla terapia medica standard riduceva il rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 ed un recente evento di sindrome coronarica acuta.[8] Lo studio mise in evidenza che questo approccio terapeutico non riduceva il rischio di eventi cardiovascolari.[9]

Farmacocinetica modifica

In uno studio di farmacocinetica i pazienti sono stati seguiti per un periodo di trattamento di circa 6 settimane, randomizzandoli al dosaggio giornaliero di 20, 50, 100, 300, 600 o 900 mg di aleglitazar. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) è stata raggiunta dopo circa 3 ore (Tmax) dall'assunzione. L'emivita varia tra le 5 e le 9 ore e sembra essere almeno in parte dose dipendente. Non è stato osservato alcun tipo di accumulo nell'organismo.[10][11] Allo stato attuale non è chiaro quale sia il meccanismo con il quale il composto venga metabolizzato nell'organismo, tuttavia uno studio di farmacocinetica del 2012 eseguito con aleglitazar radiomarcato C14 ha evidenziato che il composto è eliminato prevalentemente nelle feci (circa il 66%, range, 55%-74%), con solo un 28% (range, 22%-36%) per via urinaria.[12]

Usi clinici modifica

Il composto è stato oggetto di studio per il trattamento e la modificazione dei fattori di rischio cardiovascolare nonché per il miglioramento del controllo glicemico in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 (T2DM).[13]

Effetti collaterali e indesiderati modifica

Il farmaco ha mostrato alcuni effetti avversi tipici della classe di appartenenza e dose dipendenti. Fra questi in particolare la comparsa di edemi periferici, secondari a ritenzione idrica, aumento di peso e comparsa di insufficienza cardiaca congestizia.[14][15]

Dosi terapeutiche modifica

I ricercatori hanno proposto l'assunzione di un dosaggio orale pari a 150 µg di Aleglitazar, una volta al giorno, per la riduzione del rischio cardiovascolare in pazienti con sindrome coronarica post-acuta.[14]

Note modifica

  1. ^ Bénardeau A, Benz J, Binggeli A, Blum D, Boehringer M, Grether U, Hilpert H, Kuhn B, Märki HP, Meyer M, Püntener K, Raab S, Ruf A, Schlatter D, Mohr P, Aleglitazar, a new, potent, and balanced dual PPARalpha/gamma agonist for the treatment of type II diabetes, in Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 19, n. 9, 2009, pp. 2468–73, DOI:10.1016/j.bmcl.2009.03.036, PMID 19349176.
  2. ^ Statement on a nonproprietary name adopted by the USAN Council: Aleglitazar (PDF), su United States Adopted Names, American Medical Association. URL consultato il 17 agosto 2008.
  3. ^ ClinicalTrials.gov, A Study of Aleglitazar in Patients With Type 2 Diabetes, su clinicaltrials.gov, United States National Institutes of Health. URL consultato il 19 marzo 2008.
  4. ^ Hedrington MS, Davis SN, Discontinued in 2013: diabetic drugs, in Expert Opin Investig Drugs, vol. 23, n. 12, 2014, pp. 1703–11, DOI:10.1517/13543784.2014.964859, PMID 25251405.
  5. ^ Cavender MA, Lincoff AM, Therapeutic potential of aleglitazar, a new dual PPAR-α/γ agonist: implications for cardiovascular disease in patients with diabetes mellitus, in Am J Cardiovasc Drugs, vol. 10, n. 4, 2010, pp. 209–16, DOI:10.2165/11539500-000000000-00000, PMID 20653327.
  6. ^ Paras C, Hussain MM, Rosenson RS, Emerging drugs for hyperlipidemia, in Expert Opin Emerg Drugs, vol. 15, n. 3, 2010, pp. 433–51, DOI:10.1517/14728214.2010.481282, PMID 20423271.
  7. ^ a b Henry RR, Lincoff AM, Mudaliar S, Rabbia M, Chognot C, Herz M, Effect of the dual peroxisome proliferator-activated receptor-alpha/gamma agonist aleglitazar on risk of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes (SYNCHRONY): a phase II, randomised, dose-ranging study, in Lancet, vol. 374, n. 9684, 2009, pp. 126–35, DOI:10.1016/S0140-6736(09)60870-9, PMID 19515415.
  8. ^ Lincoff AM, Tardif JC, Neal B, Nicholls SJ, Rydén L, Schwartz GG, Malmberg K, Buse JB, Henry RR, Wedel H, Weichert A, Cannata R, Grobbee DE, Evaluation of the dual peroxisome proliferator-activated receptor α/γ agonist aleglitazar to reduce cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome and type 2 diabetes mellitus: rationale and design of the AleCardio trial, in Am. Heart J., vol. 166, n. 3, 2013, pp. 429–34, DOI:10.1016/j.ahj.2013.05.013, PMID 24016490.
  9. ^ Lincoff AM, Tardif JC, Schwartz GG, Nicholls SJ, Rydén L, Neal B, Malmberg K, Wedel H, Buse JB, Henry RR, Weichert A, Cannata R, Svensson A, Volz D, Grobbee DE, Effect of aleglitazar on cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes mellitus: the AleCardio randomized clinical trial, in JAMA, vol. 311, n. 15, 2014, pp. 1515–25, DOI:10.1001/jama.2014.3321, PMID 24682069.
  10. ^ Sanwald-Ducray P, Liogier D'ardhuy X, Jamois C, Banken L, Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and tolerability of aleglitazar in patients with type 2 diabetes: results from a randomized, placebo-controlled clinical study, in Clin. Pharmacol. Ther., vol. 88, n. 2, 2010, pp. 197–203, DOI:10.1038/clpt.2009.259, PMID 20336066.
  11. ^ Younk LM, Uhl L, Davis SN, Pharmacokinetics, efficacy and safety of aleglitazar for the treatment of type 2 diabetes with high cardiovascular risk, in Expert Opin Drug Metab Toxicol, vol. 7, n. 6, 2011, pp. 753–63, DOI:10.1517/17425255.2011.579561, PMID 21521130.
  12. ^ Sturm S, Seiberling M, Weick I, Paehler A, Funk C, Ruf T, Metabolism, excretion, and pharmacokinetics of [14c]-radiolabeled aleglitazar: a phase I, nonrandomized, open-label, single-center, single-dose study in healthy male volunteers, in Clin Ther, vol. 34, n. 2, 2012, pp. 420–9, DOI:10.1016/j.clinthera.2011.12.009, PMID 22244809.
  13. ^ Hansen BC, Tigno XT, Bénardeau A, Meyer M, Sebokova E, Mizrahi J, Effects of aleglitazar, a balanced dual peroxisome proliferator-activated receptor α/γ agonist on glycemic and lipid parameters in a primate model of the metabolic syndrome, in Cardiovasc Diabetol, vol. 10, 2011, p. 7, DOI:10.1186/1475-2840-10-7, PMC 3037308, PMID 21251281. URL consultato l'11 febbraio 2015.
  14. ^ a b Herz M, Gaspari F, Perico N, Viberti G, Urbanowska T, Rabbia M, Wieczorek Kirk D, Effects of high dose aleglitazar on renal function in patients with type 2 diabetes, in Int. J. Cardiol., vol. 151, n. 2, 2011, pp. 136–42, DOI:10.1016/j.ijcard.2010.08.037, PMID 20837369.
  15. ^ Lecka-Czernik B, Aleglitazar, a dual PPARα and PPARγ agonist for the potential oral treatment of type 2 diabetes mellitus, in IDrugs, vol. 13, n. 11, 2010, pp. 793–801, PMID 21046527.
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