Anticorpo monoclonale bispecifico
Un anticorpo monoclonale bispecifico o BsMAb o BsAb è una proteina artificiale che è composta di frammenti di due diversi anticorpi monoclonali; questo le permette di legarsi contemporaneamente a due diversi tipi di antigene.
Questo approccio terapeutico trova applicazione nell'immunoterapia dei tumori, dove vengono costruiti BsMAb che, contemporaneamente, si legano ad un citotossico cellulare (usando un recettore come il CD3) e all'obiettivo terapeutico: le cellule tumorali da distruggere.
Due dei paratopi che formano la testa dei domini variabili, possono essere diretti, uno verso un antigene tumorale, l'altro contro l'antigene di un linfocita T come il CD3. Inoltre, nel caso di un anticorpo trifunzionale, la regione Fc si lega anche ad una cellula che esprime i recettori Fc, come un macrofago, una cellula natural killer o una cellula dendritica.
In sintesi, la cellula tumorale è collegata ad una o due cellule del sistema immunitario, per essere successivamente distrutta.[1][2]
Solitamente nell'immunoterapia dei tumori con i normali anticorpi monoclonali non vengono attivati i linfociti T, perché questo tipo di cellule non possiede i recettori Fc. Per questo motivo la regione Fc non può legarsi ad essi e le regioni Fab sono già utilizzate per legare le cellule tumorali; per superare questo ostacolo sono stati creati gli anticorpi bifunzionali .[3]
Gli anticorpi bispecifici hanno un potenziale citotossico maggiore, perché si legano ad antigeni che sono espressi in modo relativamente debole.[4] Infatti, la dose efficace è di circa 0,01 mg/m−2·d−1 (milligrammi per metro quadrato di superficie corporea al giorno), quantità inferiore di diversi ordini di grandezza rispetto a quello degli anticorpi comuni.[3]
Meccanismo d'azione modifica
Si conoscono due generazioni di anticorpi bispecifici:
- la prima generazione, sono noti come Quadroma. Essi sono composti da una catena pesante ed una leggera di due anticorpi monoclonali differenti. I due bracci degli anticorpi sono l'uno contro l'altro diretti sull'antigene.
- la seconda generazione, più recente, è invece costruita utilizzando due frammenti scFv, che sono frammenti di anticorpi monoclonali; questi sono chiamati anticorpi '''BiTE''', dall'inglese: Bispecific cell T Engager. In questo caso ad esempio, un anticorpo è allineato per gli anticorpi anti paratope per l'antigene CD3 mentre il secondo, lo è con minore affinità,[5] e si lega alle cellule T solo quando l'altro si è legato alle cellule tumorali con l'antigene CD3 della cellula T attivata.
Viene in altri termini attivato dalla attivazione policlonale delle cellule T (attivazione condizionale). In questo modo anche ad alte concentrazione di BiTE, in assenza di cellule bersaglio, non è possibile che l'anticorpo attivi le cellule T.[6] Questo approccio terapeutico è oggetto di attive ricerche cliniche per la terapia dei tumori.[2] Un esempio della tecnologia BiTE è il farmaco: Blinatumomab.[3]
Note modifica
- ^ H. Lindhofer, R. Mocikat; B. Steipe; S. Thierfelder, Preferential species-restricted heavy/light chain pairing in rat/mouse quadromas. Implications for a single-step purification of bispecific antibodies., in J Immunol, vol. 155, n. 1, luglio 1995, pp. 219-25, PMID 7602098.
- ^ a b PA. Baeuerle, C. Reinhardt, Bispecific T-cell engaging antibodies for cancer therapy., in Cancer Res, vol. 69, n. 12, giugno 2009, pp. 4941-4, DOI:10.1158/0008-5472.CAN-09-0547, PMID 19509221.
- ^ a b c R. Bargou, E. Leo; G. Zugmaier; M. Klinger; M. Goebeler; S. Knop; R. Noppeney; A. Viardot; G. Hess; M. Schuler; H. Einsele, Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cell-engaging antibody., in Science, vol. 321, n. 5891, agosto 2008, pp. 974-7, DOI:10.1126/science.1158545, PMID 18703743.
- ^ LM. Weiner, M. Holmes; A. Richeson; A. Godwin; GP. Adams; ST. Hsieh-Ma; DB. Ring; RK. Alpaugh, Binding and cytotoxicity characteristics of the bispecific murine monoclonal antibody 2B1., in J Immunol, vol. 151, n. 5, settembre 1993, pp. 2877-86, PMID 8103070.
- ^ T. Dreier, G. Lorenczewski; C. Brandl; P. Hoffmann; U. Syring; F. Hanakam; P. Kufer; G. Riethmuller; R. Bargou; PA. Baeuerle, Extremely potent, rapid and costimulation-independent cytotoxic T-cell response against lymphoma cells catalyzed by a single-chain bispecific antibody., in Int J Cancer, vol. 100, n. 6, agosto 2002, pp. 690-7, DOI:10.1002/ijc.10557, PMID 12209608.
- ^ K. Brischwein, L. Parr; S. Pflanz; J. Volkland; J. Lumsden; M. Klinger; M. Locher; SA. Hammond; P. Kiener; P. Kufer; B. Schlereth, Strictly target cell-dependent activation of T cells by bispecific single-chain antibody constructs of the BiTE class., in J Immunother, vol. 30, n. 8, pp. 798-807, DOI:10.1097/CJI.0b013e318156750c, PMID 18049331.
Bibliografia modifica
- (EN) Access : Two heads are better than one : Nature Biotechnology, su nature.com.
- (EN) Bispecific Antibodies: Molecules That Enable Novel Therapeutic Strategies, su content.karger.com.
- (EN) Acta Pharmacologica Sinica - Recombinant approaches to IgG-like bispecific antibodies, su nature.com.
- (EN) Expression and Purification of Monospecific and Bispecific Recombinant Antibody Fragments Derived from Antibodies That Block the CD80/CD86-CD28 Costimulatory Pathway, in Protein Expression and Purification, DOI:10.1006/prep.2001.1417.
- (EN) accessdate J. Eryl Liddell e Anthony Cryer, A practical guide to monoclonal antibodies, John Wiley and Sons, 1991, pp. 141–, ISBN 978-0-471-92905-5.
- (EN) Richard A. Helms e David J. Quan, Textbook of therapeutics: drug and disease management, Lippincott Williams & Wilkins, 1º aprile 2006, pp. 144–, ISBN 978-0-7817-5734-8.
- (EN) Raymond M. Reilly, Monoclonal Antibody and Peptide-Targeted Radiotherapy of Cancer, John Wiley and Sons, 2 agosto 2010, pp. 246–, ISBN 978-0-470-24372-5.
- (EN) Zhiqiang An, Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic, John Wiley and Sons, 8 settembre 2009, pp. 41–, ISBN 978-0-470-11791-0.
- (EN) Tod W. Speer, Targeted Radionuclide Therapy, Lippincott Williams & Wilkins, 15 novembre 2010, pp. 170–, ISBN 978-0-7817-9693-4.
- (DE) Christine Schütt e B. Broeker, Grundwissen Immunologie, Springer, novembre 2010, pp. 194–, ISBN 978-3-8274-2646-8.
Voci correlate modifica
Collegamenti esterni modifica
- www.nlm.nih.gov-MeSH Descriptor Data, su nlm.nih.gov.
- www.cancer.gov - Bispecific monoclonal antibody, su cancer.gov.