Boceprevir
Il boceprevir (INN, nome commerciale Victrelis) è un inibitore della proteasi utilizzato nel trattamento dell'epatite C genotipo 1.[1][2] Si lega al sito attivo non strutturale 3 (NS3) del virus HCV.
| Boceprevir | |
|---|---|
 | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C27H45N5O5 |
| Massa molecolare (u) | 519,6767 |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 800-043-2 |
| PubChem | 10324367 |
| DrugBank | DB08873 |
| SMILES | CC1(C2C1C(N(C2)C(=O)C(C(C)(C)C)NC(=O)NC(C)(C)C)C(=O)NC(CC3CCC3)C(=O)C(=O)N)C |
| Indicazioni di sicurezza | |
Il farmaco è stato sviluppato dalla Schering-Plough,[3] azienda ora confluita in Merck nel 2009. Esso è stato approvato dalla Food and Drug Administration il 13 maggio 2011;[4] ed è disponibile in Italia dal 2012.[5]
Il boceprevir è un farmaco antivirale ad azione diretta utilizzato come parte della terapia combinata per trattare l'epatite C cronica, una malattia infettiva del fegato causata dall'infezione con il virus dell'epatite C (HCV). L'HCV è un virus a RNA a singolo filamento che viene categorizzato in nove genotipi distinti, con il genotipo 1 che è il più comune negli Stati Uniti, colpendo il 72% di tutti i pazienti con HCV cronica.[6] Le opzioni di trattamento per l'epatite C cronica sono notevolmente avanzate dal 2011, con lo sviluppo di antivirali ad azione diretta (DAAs) come il boceprevir. Il boceprevir è un inibitore di NS3/4A, un enzima proteasico a serina codificato dai genotipi 1 e 4 dell'HCV.[7] Questi enzimi sono essenziali per la replicazione virale e servono a clivare la poliproteina codificata dal virus in proteine mature come NS4A, NS4B, NS5A e NS5B.[8] La barriera per lo sviluppo della resistenza agli inibitori di NS3/4A è più bassa rispetto a quella degli inibitori di NS5B, un'altra classe di DAAs.[9] Le sostituzioni alle posizioni degli aminoacidi 155, 156 o 168 sono note per conferire resistenza. Le sostituzioni del triade catalitica dell'enzima, composta da H58, D82 e S139, possono anche alterare l'affinità del farmaco per NS3/4A o l'attività stessa dell'enzima. Nonostante questo svantaggio, il boceprevir è comunque efficace contro l'HCV quando viene abbinato a Ribavirina, Peginterferone alfa-2a e Peginterferone alfa-2b.
In una raccomandazione congiunta pubblicata nel 2016, l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) e l'Infectious Diseases Society of America (IDSA) non raccomandano il boceprevir in combinazione con Ribavirina, Peginterferone alfa-2a e Peginterferone alfa-2b come terapia di prima linea per l'epatite C.[9] Il boceprevir, la Ribavirina, il Peginterferone alfa-2a e il Peginterferone alfa-2b vengono utilizzati con l'obiettivo di curare o ottenere una risposta virologica sostenuta (SVR) dopo 48 settimane di terapia quotidiana. L'SVR e l'eradicazione dell'infezione da HCV sono associati a significativi benefici per la salute a lungo termine, tra cui una riduzione del danno correlato al fegato, un miglioramento della qualità della vita, una riduzione dell'incidenza di carcinoma epatocellulare e una riduzione della mortalità generale.[10]
Il boceprevir è disponibile come prodotto a dose fissa (commercializzato con il nome di Victrelis) utilizzato per il trattamento dell'epatite C cronica. Approvato nel maggio 2011 dalla Food and Drug Administration, Victrelis è indicato per il trattamento del genotipo 1 dell'HCV in combinazione con Ribavirina, Peginterferone alfa-2a e Peginterferone alfa-2b.[8] Victrelis non è più ampiamente utilizzato poiché sono stati sviluppati trattamenti senza interferone.
Farmacologia modifica
Indicazione d'uso modifica
Il boceprevir, quando utilizzato in combinazione con la Ribavirina, il Peginterferone alfa-2a e il Peginterferone alfa-2b, è indicato per il trattamento dell'infezione cronica da HCV del genotipo 1 negli adulti.
Farmacodinamica modifica
Il boceprevir è classificato come antivirale ad azione diretta e impedisce la replicazione virale nell'HCV del genotipo 1.[8]
Meccanismo d'azione modifica
Il boceprevir è un inibitore della proteasi NS3/4a utilizzato per inibire la replicazione virale dell'HCV. La proteasi NS3/4a è una parte integrante della replicazione virale e mediatrice della clivaggio della poliproteina codificata dal virus in proteine mature (NS4A, NS4B, NS5A e NS5B). Il boceprevir si lega covalentemente ma reversibilmente al residuo serina (S139) nel sito attivo tramite un gruppo funzionale (α)-chetamide. Ciò inibisce l'attività proteolitica dell'enzima codificato da HCV 1a e 1b.[8]
Assorbimento modifica
Il boceprevir raggiunge la concentrazione plasmatica massima 2 ore dopo l'assunzione. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata. Quando assunto con il cibo, l'esposizione aumenta fino al 65%. In forma di capsula, il boceprevir consiste in due diastereoisomeri in un rapporto 1:1. Nel plasma, questo rapporto cambia a 2:1, favorendo il diastereoisomero attivo.[8]
Volume di distribuzione modifica
Il volume apparente medio di distribuzione per il boceprevir è di 772 litri allo stato stazionario.[8]
Legame alle proteine modifica
Il boceprevir è approssimativamente legato al 75% alle proteine plasmatiche umane dopo una singola dose.[8]
Metabolismo modifica
Il boceprevir viene principalmente metabolizzato tramite il percorso mediato dalla aldo-chetoreduttasi, producendo una miscela diastereomerica di metaboliti con un'esposizione 4 volte maggiore rispetto al composto madre. Il boceprevir subisce anche un metabolismo ossidativo tramite CYP3A4/5, sebbene in misura minore.[8]
Via di eliminazione modifica
Il boceprevir viene principalmente eliminato con le feci (79%) e in una piccola quantità con l'urina (9%). Circa l'8% e il 3% vengono eliminati come composto madre nelle feci e nell'urina, rispettivamente.[8]
Emivita modifica
Il boceprevir ha un'emivita media di eliminazione di 3,4 ore.[8]
Clearance modifica
Il boceprevir ha una clearance totale media del corpo di 161 litri all'ora.[8]
Tossicità modifica
Le reazioni avverse più comunemente riportate negli adulti sono state affaticamento, anemia, nausea, mal di testa e disgeusia quando il boceprevir è stato utilizzato in combinazione con la Ribavirina e il Peginterferone alfa-2a/Peginterferone alfa-2b.[8]
Note modifica
- ^ Degertekin B, Lok AS, Update on viral hepatitis: 2007, in Curr. Opin. Gastroenterol., vol. 24, n. 3, maggio 2008, pp. 306–11, DOI:10.1097/MOG.0b013e3282f70285, PMID 18408458.
- ^ Njoroge FG, Chen KX, Shih NY, Piwinski JJ, Challenges in modern drug discovery: a case study of boceprevir, an HCV protease inhibitor for the treatment of hepatitis C virus infection, in Acc. Chem. Res., vol. 41, n. 1, gennaio 2008, pp. 50–9, DOI:10.1021/ar700109k, PMID 18193821.
- ^ Interim Results from Boceprevir Phase II Study in Genotype 1 Treatment-Naive Hepatitis C Patients Presented At EASL - Forbes.com, su merck.com, Forbes.com. URL consultato il 19 maggio 2008 (archiviato dall'url originale il 15 maggio 2011).
- ^ FDA Approves Merck's VICTRELIS (boceprevir), First-in-Class Oral Hepatitis C Virus (HCV) Protease Inhibitor, su merck.com, Merck & Co.. URL consultato il 14 maggio 2011 (archiviato dall'url originale il 15 maggio 2011).
- ^ AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO DETERMINA 26 novembre 2012 Regime di rimborsabilita' e prezzo di vendita del medicinale per uso umano «Victrelis» (boceprevir). (Detrmina n. 714/2012). (12A12816) (PDF), su fvcalabria.unicz.it.
- ^ Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C | HCV Guidance, su www.hcvguidelines.org. URL consultato il 28 luglio 2023.
- ^ James Lalonde, Tao Li, Jack Liang, Benjamin mijts, Roger sheldon, George S. K. Wong, Aleksey Zaks, "Substantially Stereomerically Pure Fused Bicyclic Proline Compounds and Process for Preparing Boceprevir." U.S. Patent us20120289709, issued November 15, 2012
- ^ a b c d e f g h i j k l VICTRELIS- boceprevir caps ule Merck Sharp & Dohme Corp. ---------- HIGHLIGHT S OF PRESCRIBING INFORMAT ION T hese hig hlig hts do no t include all the info rmatio n needed to use VICT RELIS safely and effectively. See full prescribing info rmatio n fo r VICT RELIS. VICT RELIS (bo ceprevir) capsules, fo r o ral use Initial U.S. Appro val: 20 11, su s3-us-west-2.amazonaws.com.
- ^ a b Sabrina Bagaglio, Caterina Uberti-Foppa e Giulia Morsica, Resistance Mechanisms in Hepatitis C Virus: implications for Direct-Acting Antiviral Use, in Drugs, vol. 77, n. 10, 2017-07, pp. 1043–1055, DOI:10.1007/s40265-017-0753-x. URL consultato il 28 luglio 2023.
- ^ Robert P. Myers, Hemant Shah e Kelly W. Burak, An update on the management of chronic hepatitis C: 2015 Consensus guidelines from the Canadian Association for the Study of the Liver, in Canadian Journal of Gastroenterology & Hepatology, vol. 29, n. 1, 2015, pp. 19–34, DOI:10.1155/2015/692408. URL consultato il 28 luglio 2023.
Altri progetti modifica
Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su Boceprevir
