Linaclotide
Il Linaclotide è un agonista della guanilato ciclasi 2C.
| Linaclotide | |
|---|---|
 | |
| Nome IUPAC | |
| L-Cysteinyl-L-cysteinyl-L-glutamyl-L-tyrosyl-L-cysteinyl-L-cysteinyl-L-asparaginyl-L-prolyl-L-alanyl-L-cysteinyl-L-threonylglycyl-L-cysteinyl-L-tyrosine cyclo(1-6),(2-10),(5-13)-tris(disulfide) | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C59H79N15O21S6 |
| Massa molecolare (u) | 1526,74 |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 812-291-9 |
| PubChem | 16158208 |
| DrugBank | DB08890 |
| SMILES | CC1C(=O)NC2CSSCC3C(=O)NC(C(=O)NC(C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)CNC(=O)C(NC2=O)C(C)O)C(=O)NC(CC4=CC=C(C=C4)O)C(=O)O)C(=O)NC(CSSCC(C(=O)N3)N)C(=O)NC(C(=O)N5CCCC5C(=O)N1)CC(=O)N)CC6=CC=C(C=C6)O)CCC(=O)O |
| Dati farmacologici | |
| Modalità di somministrazione | Orale |
| Indicazioni di sicurezza | |
È stato approvato dall'FDA nell'agosto 2012, per il trattamento della stipsi cronica oppure dell'IBS-C.[1][2] Si tratta di un peptide di 14 aminoacidi agonista della guanilato ciclasi di tipo C in fase di sperimentazione clinica anche per il trattamento del dolore addominale.[3] Il farmaco è risultato efficace in gran parte dei pazienti affetti da costipazione cronica.[4][5] Ha inoltre indicazioni di utilizzo anche in patologie correlate come la gastroparesi, pseudo-ostruzione intestinale (CIPO), e l'inertia coli.[6]
Chimica modifica
Linaclotide è un peptide composto da 14 aminoacidi. La sequenza degli aminoacidi è la seguente:
H–Cys1–Cys2–Glu3–Tyr4–Cys5–Cys6–Asn7–Pro8–Ala9–Cys10–Thr11–Gly12–Cys13–Tyr14–OH
Nella molecola sono identificabili tre ponti disolfuro: tra Cys1 e Cys6, tra Cys2 e Cys10, tra Cys5 e Cys13.
Meccanismo di azione modifica
La linaclotide è il primo farmaco anti-stipsi che agisce come agonista del recettore intestinale della guanilato ciclasi di tipo-C (GC-C) e determina un aumento delle concentrazioni intracellulari ed extracellulari di guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Ciò a sua volta determina un aumento della secrezione di liquido intestinale con un'accelerazione del transito gastrointestinale e quindi del transito colico,[7] per l'aumento della frequenza dei movimenti intestinali (peristalsi).[2]
Farmacocinetica modifica
Dopo somministrazione orale la linaclotide viene assorbita in misura minima dal tratto gastrointestinale. Le concentrazioni plasmatiche del farmaco a seguito di dosi orali terapeutiche non sono misurabili, ne consegue che la linaclotide dovrebbe essere minimamente distribuita nei tessuti. Linaclotide viene trasformata all'interno del tratto gastrointestinale nel suo principale metabolita attivo attraverso la rimozione della tirosina terminale. Sia la linaclotide che il suo metabolita sono successivamente degradati all'interno del lume intestinale in piccoli peptidi e aminoacidi. Il farmaco viene eliminato con le feci.[8]
Tossicità modifica
Linaclotide ha causato la morte nei giovani topi (14 giorni di età) dopo una singola somministrazione orale al dosaggio di 100 mcg/kg.[9]
Usi clinici modifica
Il farmaco trova indicazione nel trattamento della sindrome da intestino irritabile associata a stipsi.[4][5] Ha inoltre indicazioni di utilizzo anche in patologie come la gastroparesi, pseudo-ostruzione intestinale (CIPO), e l'inertia coli.[6]
Effetti collaterali ed indesiderati modifica
L'effetto collaterale più frequente è la diarrea, con inizio generalmente entro 2 settimane dal trattamento. Altri effetti indesiderati sono costituiti da: meteorismo intestinale, flatulenza, dolore addominale epigastrico, senso di tensione addominale, cefalea, reflusso gastroesofageo e vomito.[9]
Controindicazioni modifica
Linaclotide è controindicata in quei soggetti che hanno una sospetta ostruzione gastrointestinale di tipo meccanico. Il farmaco non va utilizzato sotto i 16 anni di età.
Dosi terapeutiche modifica
Nella sindrome da intestino irritabile associata a stipsi la linaclotide si assume al dosaggio di 290 mcg. Nella stipsi cronica idiopatica il dosaggio è di 145 mcg. In entrambi i casi il farmaco va assunto una volta al giorno a stomaco vuoto, almeno 30 minuti prima del primo pasto della giornata.[9]
Note modifica
- ^ LA. Harris, MD. Crowell, Linaclotide, a new direction in the treatment of irritable bowel syndrome and chronic constipation., in Curr Opin Mol Ther, vol. 9, n. 4, agosto 2007, pp. 403-10, PMID 17694454.
- ^ a b (EN) Medscape Log In, su medscape.com.
- ^ AE. Bharucha, DR. Linden, Linaclotide - a secretagogue and antihyperalgesic agent - what next?, in Neurogastroenterol Motil, vol. 22, n. 3, marzo 2010, pp. 227-31, DOI:10.1111/j.1365-2982.2009.01465.x, PMID 20377786.
- ^ a b AJ. Lembo, CB. Kurtz; JE. Macdougall; BJ. Lavins; MG. Currie; DA. Fitch; BI. Jeglinski; JM. Johnston, Efficacy of linaclotide for patients with chronic constipation., in Gastroenterology, vol. 138, n. 3, marzo 2010, pp. 886-95.e1, DOI:10.1053/j.gastro.2009.12.050, PMID 20045700.
- ^ a b JM. Johnston, CB. Kurtz; DA. Drossman; AJ. Lembo; BI. Jeglinski; JE. MacDougall; SM. Antonelli; MG. Currie, Pilot study on the effect of linaclotide in patients with chronic constipation., in Am J Gastroenterol, vol. 104, n. 1, gennaio 2009, pp. 125-32, DOI:10.1038/ajg.2008.59, PMID 19098860.
- ^ a b Tadataka Yamada (a cura di), Textbook of Gastroenterology, John Wiley & Sons, 2011, ISBN 978-1-4443-5941-1.
- ^ Leonard R. Johnson, Fayez K. Ghishan, Jonathan D. Kaunitz, Juanita L. Merchant, Hamid M. Said, Jackie D. Wood, Physiology of the Gastrointestinal Tract, Two Volume Set, Academic Press, 1º febbraio 2012, pp. 1003–, ISBN 978-0-12-382027-3.
- ^ N. Lee, A. Wald, The pharmacokinetics, pharmacodynamics, clinical efficacy, safety and tolerability of linaclotide., in Expert Opin Drug Metab Toxicol, vol. 7, n. 5, maggio 2011, pp. 651-9, DOI:10.1517/17425255.2011.572875, PMID 21446888.
- ^ a b c Linzess Legal Policy (PDF), su frx.com, Forest Pharmaceuticals, Inc. URL consultato il 18 settembre 2012..
Bibliografia modifica
- William Y. Chey, Irritable Bowel Syndrome, An Issue of Gastroenterology Clinics - E-Book, Elsevier Health Sciences, 28 marzo 2011, pp. 229–, ISBN 978-1-4557-0925-0.
- Mark Feldman, Lawrence S. Friedman e Lawrence J. Brandt, Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease- 2 Volume Set E-Book: Pathophysiology, Diagnosis, Management, Expert Consult Premium Edition - Enhanced Online Features and Print E-Book, Elsevier Health Sciences, 3 maggio 2010, pp. 1564–, ISBN 978-1-4377-2767-8.
- C. J. Hawkey, Jaime Bosch, Joel E. Richter, Guadalupe Garcia-Tsao, Francis K. L. Chan, Textbook of Clinical Gastroenterology and Hepatology, John Wiley & Sons, 28 febbraio 2012, pp. 469–, ISBN 978-1-118-32140-9.
- accessdate, Mayo Clinic Gastroenterology and Hepatology Board Review, Oxford University Press, 23 giugno 2011, pp. 223–, ISBN 978-0-19-982761-9.
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