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Steroide neuroattivo

tipo di steroide
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Gli steroidi neuroattivi (o neurosteroidi) sono steroidi che alterano rapidamente l'eccitabilità neuronale mediante l'interazione con i canali ionici associati ai neurotrasmettitori[1][2]. Inoltre, questi steroidi possono anche esercitare effetti sull'espressione genica attraverso i recettori degli ormoni steroidei. I neurosteroidi hanno un ampio campo di applicazioni cliniche potenziali, dalla sedazione al trattamento dell'epilessia[3] e del trauma cranico[4][5]. Il Ganaxolone, un analogo di sintesi del neurosteroide endogeno allopregnanolone, è in fase di verifica sperimentale per il trattamento dell'epilessia[6].

Biosintesi modifica

Parecchi di questi steroidi si accumulano nell'encefalo dopo la sintesi locale o a seguito del metabolismo degli steroidi adrenali o gonadali, in particolare del testosterone. I neurosteroidi sono sintetizzati nel sistema nervoso centrale e nel periferico, specialmente nelle cellule gliali che producono mielina, dal colesterolo o da precursori steroidei importati da fonti periferiche[7][8]. Tra questi vi sono i 3β-idrossi-Δ5-derivati, come il pregnenolone (PREG) e il deidroepiandrosterone (DHEA), i loro solfati ed i metaboliti ridotti, quali il tetraidro-derivato del progesterone 3α-idrossi-5α-pregnan-20-one (3α,5α-THPROG).

Meccanismo d'azione modifica

Questi composti possono agire come modulatori allosterici dei recettori dei neurotrasmettitori, quali il recettore GABAA[9][10][11][12], il recettore NMDA[13] e i recettori sigma[14]. Anche il progesterone (PROG) è un neurosteroide che attiva i recettori del progesterone espressi nelle cellule gliali periferiche e centrali[15][16][17][18]. Si è ipotizzato che gli steroidi 3α-idrossi-derivati del pregnano con anello A ridotto allopregnanolone e tetraidrodeossicorticosterone aumentino le correnti di cloruri mediate dal GABA, mentre il pregnenolone solfato e il deidroepiandrosterone (DHEA) solfato mostrano proprietà funzionali antagoniste ai recettori GABAA.

Applicazioni terapeutiche modifica

Parecchi neurosteroidi di sintesi sono stati utilizzati come sedativi per ottenere l'anestesia generale per l'effettuazione di interventi chirurgici. I più noti fra questi sono l'alfaxolone, l'alfadolone, l'idrossidione e il minaxolone. Il primo di questi ad essere introdotto fu l'idrossidione, che è il 21-idrossi-derivato esterificato del 5β-pregnandione. L'idrossidione si rivelò un utile farmaco anestetico con un buon profilo di sicurezza, ma era doloroso e irritante quando era iniettato, probabilmente a causa della scarsa solubilità in acqua. Si giunse così allo sviluppo di nuovi steroidi neuroattivi. Il farmaco di questa famiglia, che in seguito fu commercializzato, era una miscela di alfaxolone e alfadolone, nota come Althesin. Questo farmaco fu vietato per l'impiego sull'uomo a causa di reazioni tossiche rare ma serie, restando però tuttora in uso nella medicina veterinaria. Il successivo anestetico neurosteroideo introdotto nella medicina dell'uomo fu il nuovo farmaco minaxolone, che è circa tre volte più potente dell'althesin, garantendo comunque un profilo positivo di sicurezza, senza i problemi di tossicità dimostrati dall'althesin. Comunque, anche questo farmaco è stato recentemente ritirato dal commercio, non per problemi legati all'utilizzo nella pratica clinica, bensì perché studi su animali hanno suggerito una potenziale carcinogenicità e, dal momento che principi attivi alternativi erano già disponibili, si ritenne che il possibile rischio non controbilanciava il beneficio di mantenerlo sul mercato.

 

Il neurosteroide ganaxolone, un analogo del metabolita del progesterone allopregnanolone, è stato estensivamente indagato in modelli animali ed al momento è sottoposto a verifiche cliniche per il trattamento dell'epilessia[19]. I neurosteroidi, incluso il ganaxolone, hanno un ampio spettro di attività nei modelli animali[20]. Possono anche presentare dei vantaggi rispetto ad altri modulatori del recettore GABAA, in particolare le benzodiazepine, per il fatto che non sembra che problemi di tolleranza appaiano al prolungarsi dell'utilizzo[21][22]. Nelle sperimentazioni cliniche, il ganaxolone è risultato efficace nel trattamento di crisi parziali negli adulti e ben tollerato[6].

Ruolo nell'azione antidepressiva modifica

Si è riscontrato che certi farmaci antidepressivi come la fluoxetina e la fluvoxamina, che generalmente si ritiene agiscano in maniera primaria come inibitori selettivi della riassunzione di serotonina (SSRI), aumentano i livelli di alcuni neurosteroidi[23][24]. Sulla base di questi studi, è stato proposto che i livelli aumentati di neurosteroidi indotti da fluoxetina o fluvoxamina possono contribuire in maniera significativa alla loro azione o addirittura possono essere il meccanismo d'azione predominante di questi farmaci antidepressivi.

Effetti delle benzodiazepine sui neurosteroidi modifica

Le benzodiazepine possono influenzare il metabolismo degli steroidi neuroattivi mediante le loro azioni sulle proteine traslocatrici (TSPO; "recettore periferico delle benzodiazepine")[25]. Le azioni farmacologiche delle benzodiazepine nei confronti del recettore GABAA sono simili a quelle dei neurosteroidi. Fattori che influenzano la capacità delle singole benzodiazepine di alterare i livelli di neurosteroidi possono dipendere dall'eventuale interazione della singola benzodiazepine con le TSPO. Alcune benzodiazepine possono anche inibire gli enzimi neurosteroidogenici, riducendo la sintesi dei neurosteroidi[26].

Antagonisti modifica

  • 17-fenilandrostenolo - blocca gli effetti degli steroidi neuroattivi senza riduzione della risposta alle benzodiazepine o ai barbiturati

Note modifica

  1. ^ Paul SM, Purdy RH, Neuroactive steroids (abstract), in FASEB J., vol. 6, n. 6, 1992, pp. 2311–22, PMID 1347506.
  2. ^ Lan NC, Gee KW, Neuroactive steroid actions at the GABA-A receptor, in Horm Behav, vol. 28, n. 4, 1994, pp. 537–44, DOI:10.1006/hbeh.1994.1052, PMID 7729823.
  3. ^ Reddy DS, Rogawski MA, Neurosteroid replacement therapy for catamenial epilepsy, in Neurotherapeutics, vol. 6, n. 2, aprile 2009, pp. 392–401, DOI:10.1016/j.nurt.2009.01.006, PMC 2682439, PMID 19332335, PMID 19332335.
  4. ^ Morrow AL, Recent Developments in the Significance and Therapeutic Relevance of Neuroactive Steroids – Introduction to the Special Issue, in Pharmacol. Ther., vol. 116, n. 1, 2007, pp. 1–6, DOI:10.1016/j.pharmthera.2007.04.003, PMC 2047816, PMID 17531324.
  5. ^ Dubrovsky BO, Steroids, neuroactive steroids and neurosteroids in psychopathology, in Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, vol. 29, n. 2, 2005, pp. 169–92, DOI:10.1016/j.pnpbp.2004.11.001, PMID 15694225.
  6. ^ a b Nohria V, Tsai, J, Shaw K, Rogawski MA, Pieribone VA, Farfel G, Ganaxolone in Bialer M, Johannessen SI, Levy RH, Perucca E, Tomson T, White HS: Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Tenth Eilat Conference (EILAT X), in Epilepsy Res., vol. 92, n. 2-3, 2010, pp. 89–124, DOI:10.1016/j.eplepsyres.2010.09.001, PMID 20970964.
  7. ^ Agís-Balboa RC, Pinna G, Zhubi A, Maloku E, Veldic M, Costa E, Guidotti A, Characterization of brain neurons that express enzymes mediating neurosteroid biosynthesis, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 103, n. 39, 2006, pp. 14602–7, DOI:10.1073/pnas.0606544103, PMC 1600006, PMID 16984997.
  8. ^ Mellon SH, Griffin LD, Neurosteroids: biochemistry and clinical significance, in Trends Endocrinol. Metab., vol. 13, n. 1, 2002, pp. 35–43, DOI:10.1016/S1043-2760(01)00503-3, PMID 11750861.
  9. ^ Majewska MD, Harrison NL, Schwartz RD, Barker JL, Paul SM, Steroid hormone metabolites are barbiturate-like modulators of the GABA receptor, in Science, vol. 232, n. 4753, 1986, pp. 1004–7, DOI:10.1126/science.2422758, PMID 2422758.
  10. ^ Herd MB, Belelli D, Lambert JJ, Neurosteroid modulation of synaptic and extrasynaptic GABAA receptors, in Pharmacology & Therapeutics, vol. 116, n. 1, 2007, pp. 20–34, DOI:10.1016/j.pharmthera.2007.03.007, PMID 17531325.
  11. ^ Hosie AM, Wilkins ME, da Silva HM, Smart TG, Endogenous neurosteroids regulate GABAA receptors through two discrete transmembrane sites, in Nature, vol. 444, n. 7118, 2006, pp. 486–9, DOI:10.1038/nature05324, PMID 17108970.
  12. ^ Puia G, Santi MR, Vicini S, Pritchett DB, Purdy RH, Paul SM, Seeburg PH, Costa E, Neurosteroids act on recombinant human GABAA receptors, in Neuron, vol. 4, n. 5, 1990, pp. 759–65, DOI:10.1016/0896-6273(90)90202-Q, PMID 2160838.
  13. ^ Wu FS, Gibbs TT, Farb DH, Pregnenolone sulfate: a positive allosteric modulator at the N-methyl-D-aspartate receptor (abstract), in Mol. Pharmacol., vol. 40, n. 3, 1991, pp. 333–6, PMID 1654510. URL consultato il 16 febbraio 2012 (archiviato dall'url originale il 13 ottobre 2008).
  14. ^ Maurice T, Junien JL, Privat A, Dehydroepiandrosterone sulfate attenuates dizocilpine-induced learning impairment in mice via sigma 1-receptors, in Behav. Brain Res., vol. 83, 1–2, 1997, pp. 159–64, DOI:10.1016/S0166-4328(97)86061-5, PMID 9062676.
  15. ^ Baulieu EE, Neurosteroids: of the nervous system, by the nervous system, for the nervous system, in Recent Prog. Horm. Res., vol. 52, 1997, pp. 1–32, PMID 9238846.
  16. ^ Rupprecht R, Reul JM, Trapp T, van Steensel B, Wetzel C, Damm K, Zieglgänsberger W, Holsboer F, Progesterone receptor-mediated effects of neuroactive steroids, in Neuron, vol. 11, n. 3, 1993, pp. 523–30, DOI:10.1016/0896-6273(93)90156-L, PMID 8398145.
  17. ^ Jung-Testas I, Do Thi A, Koenig H, Désarnaud F, Shazand K, Schumacher M, Baulieu EE, Progesterone as a neurosteroid: synthesis and actions in rat glial cells, in J. Steroid Biochem. Mol. Biol., vol. 69, 1–6, 1999, pp. 97–107, DOI:10.1016/S0960-0760(98)00149-6, PMID 10418983.
  18. ^ Belelli D, Lambert JJ, Neurosteroids: endogenous regulators of the GABAA receptor, in Nat. Rev. Neurosci., vol. 6, n. 7, 2005, pp. 565–75, DOI:10.1038/nrn1703, PMID 15959466.
  19. ^ Bialer M, Johannessen SI, Levy RH, Perucca E, Tomson T, White HS, Progress report on new antiepileptic drugs: a summary of the Ninth Eilat Conference (EILAT IX), in Epilepsy Res., vol. 83, n. 1, gennaio 2009, pp. 1–43, DOI:10.1016/j.eplepsyres.2008.09.005, PMID 19008076.
  20. ^ Rogawski MA, Reddy DS, 2004. Neurosteroids: endogenous modulators of seizure susceptibility. In: Rho, J.M., Sankar, R., Cavazos, J. (Eds.), Epilepsy: Scientific Foundations of Clinical Practice. Marcel Dekker, New York, 2004;319-355.
  21. ^ Kokate TG, Yamaguchi S, Pannell LK, et al., Lack of anticonvulsant tolerance to the neuroactive steroid pregnanolone in mice, in J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 287, n. 2, novembre 1998, pp. 553–8, PMID 9808680.
  22. ^ Reddy DS, Rogawski MA, Chronic treatment with the neuroactive steroid ganaxolone in the rat induces anticonvulsant tolerance to diazepam but not to itself, in J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 295, n. 3, dicembre 2000, pp. 1241–8, PMID 11082461.
  23. ^ Uzunova V, Sheline Y, Davis JM, Rasmusson A, Uzunov DP, Costa E, Guidotti A, Increase in the cerebrospinal fluid content of neurosteroids in patients with unipolar major depression who are receiving fluoxetine or fluvoxamine, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 95, n. 6, 1998, pp. 3239–44, DOI:10.1073/pnas.95.6.3239, PMC 19726, PMID 9501247.
  24. ^ Pinna G, Costa E, Guidotti A, Fluoxetine and norfluoxetine stereospecifically and selectively increase brain neurosteroid content at doses that are inactive on 5-HT reuptake, in Psychopharmacology (Berl.), vol. 186, n. 3, 2006, pp. 362–72, DOI:10.1007/s00213-005-0213-2, PMID 16432684.
  25. ^ Dhir A, Rogawski MA, Role of neurosteroids in the anticonvulsant activity of midazolam, in Br J Pharmacol, ottobre 2011, DOI:10.1111/j.1476-5381.2011.01733.x, PMID 22014182.
  26. ^ Usami N, Yamamoto T, Shintani S, Ishikura S, Higaki Y, Katagiri Y, Hara A, Substrate specificity of human 3(20)alpha-hydroxysteroid dehydrogenase for neurosteroids and its inhibition by benzodiazepines (PDF), in Biol Pharm Bull, vol. 25, n. 4, aprile 2002, pp. 441–5, DOI:10.1248/bpb.25.441, PMID 11995921.

Bibliografia modifica

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