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Nefropatia da analgesici
Classificazione e risorse esterne (EN)
ICD-9-CM583.89, 584.7
ICD-10N14.0
Elemento Wikidata assente · Manuale

Con la locuzione nefropatia da analgesici si indica il danno renale provocato dall'assunzione ripetuta di dosi elevate di farmaci analgesici ed in particolare di quelli contenenti acido acetilsalicilico o fenacetina.
I quadri di danno renale più frequentemente indotti dall'abuso di analgesici sono la nefrite tubulointerstiziale cronica e la necrosi papillare renale. Fra i meccanismi ipotizzati vi sono:

  • il ridotto afflusso di sangue ai reni (dovuto al blocco della produzione di prostaglandine, sostanze ad effetto vasodilatatore, indotto dai farmaci; questo fenomeno è particolarmente rilevante nel caso dell'aspirina);
  • lo stress ossidativo, prevalente invece per i derivati della fenacetina e dovuto alla perossidazione dei lipidi indotta da tale farmaco.

Tra le manifestazioni della malattia possono esservi semplici anomalie all'esame delle urine, ipertensione o, talvolta, un quadro di insufficienza renale cronica o, più raramente, acuta[1].

La nefropatia da analgesici è stata in passato una causa comune di danno renale in parte dell'Europa, in Australia e negli Stati Uniti. L'incidenza di questa malattia si è notevolmente ridotta in seguito al calo nel consumo di fenacetina fra gli anni '70 e '80 del ventesimo secolo.

Cenni storici modifica

Gli analgesici sono farmaci utilizzati nel trattamento del dolore. Essi comprendono, fra gli altri, i farmaci antiinfiammatori non-steroidei (FANS) come l'aspirina, ed altri farmaci antidolorifici come il paracetamolo o acetaminofene (presente in molti farmaci da banco) e la fenacetina (oggi non più prescrivibile in molti Paesi a causa della sua tossicità)[2]. Utilizzata dalla fine del XIX secolo, la fenacetina è stata un componente molto diffuso nelle preparazioni analgesiche in Europa, in Australia e negli Stati Uniti.[3] Queste associazioni antidolorifiche contenevano aspirina o altri FANS insieme a fenacetina, paracetamolo o salicilamide con caffeina o codeina.[4] Negli anni '50, Spühler e Zollinger individuarono un'associazione fra il danno renale e l'uso protratto di fenacetina.[5] Essi rilevarono come per i consumatori abituali di fenacetina fosse più alto il rischio di alcune lesioni renali come la necrosi papillare renale e la nefropatia cronica interstiziale. Questa condizione fu chiamata nefropatia da analgesici e fu attribuita alla fenacetina, sebbene il ruolo del farmaco nella patogenesi della malattia non fosse ancora stato dimostrato. Successivamente, in seguito alla conferma dell'associazione tra danno renale ed abuso di fenacetina, il farmaco fu ritirato dal commercio in diversi Paesi tra gli anni '60 e gli anni '80.[3] Al calo del consumo di fenacetina corrispose una riduzione nella prevalenza della nefropatia da analgesici come causa di insufficienza renale cronica terminale. Uno studio condotto in Svizzera, ad esempio, ha dimostrato un declino nella prevalenza di nefropatia da analgesici fra i pazienti con insufficienza renale cronica terminale dal 28% nel 1981 al 12% nel 1990.[6] [7] Uno studio autoptico, sempre svizzero, ha evidenziato una diminuzione nella prevalenza di nefropatia da analgesici nella popolazione generale, dal 3% del 1980 allo 0.2% del 2000.[8] In altri Paesi la prevalenza di questa malattia non tende a diminuire. In Belgio, per esempio, la prevalenza di nefropatia da analgesici fra i pazienti dializzati era del 17% nel 1984 e del 15.6% nel 1990.[9][10] Michielsen e de Schepper hanno ipotizzato che il motivo della persistenza della nefropatia da analgesici tra i dializzati in Belgio non sia dovuto all'abuso di analgesici diversi dalla fenacetina, bensì al fatto che in Belgio anche pazienti molto anziani vengono avviati alla dialisi. Secondo questi autori, un'importante percentuale di tali pazienti sarebbe stata esposta all'uso cronico di fenacetina.[11]

Fisiopatologia modifica

La prima lesione a comparire nella nefropatia da analgesisci è la sclerosi dei piccoli vasi sanguigni renali (formazione di tessuto fibroso nella parete degli stessi).[12] Si pensa che la sclerosi capillare, evidente a livello della pelvi renale, dell'uretere e delle piccole arterie renali, porti alla necrosi papillare e alla nefrite cronica interstiziale.[8][12] Il modo in cui la fenacetina e gli altri analgesisci provocano il danno renale non è completamente chiaro. Si pensa che la nefropatia da analgesisci derivi da una combinazione degli effetti tossici dei FANS e degli antipiretici fenacetina e paracetamolo. Un gruppo di ricercatori, nel 2000, ha riportato l'assenza di una correlazione significativa fra gli analgesici diversi dalla fenacetina e la nefropatia da analgesici.[13]

Aspirina e FANS modifica

La funzionalità del rene è legata, tra gli altri fattori, ad un adeguato flusso ematico nell'organo. Il flusso ematico renale è un processo complesso, finemente regolato da sostanze come ormoni e prostaglandine. In condizioni normali, la prostaglandina E2 (PGE2), prodotta dal rene stesso, agendo sui piccoli vasi regola il flusso di sangue. La sintesi della (PGE2), come per tutte le prostaglandine, dipende dall'enzima cicloossigenasi (COX).
L'aspirina e gli altri FANS sono inibitori della COX. Nel rene, l'inibizione di questo enzima determina una riduzione della produzione di (PGE2), provocando una riduzione del flusso di sangue nell'organo. Poiché il sangue cicrcolante nel rene raggiunge prima la corticale renale (parte esterna) e poi la midollare (parte interna), le strutture più profonde del rene sono più soggette ai danni legati alla ridotta irrorazione. Inoltre il flusso ematico a livello delle papille renali, situate nella midollare, è maggiormente dipendente dalle prostaglandine. Per questo motivo l'inibizione della cicloossigenasi danneggia selettivamente le papille, aumentando il rischio di necrosi papillare.[4]
Un rene sano può mettere in atto meccanismi di compenso per correggere la riduzione del flusso ematico indotta dai FANS. Tuttavia, eventuali danni aggiuntivi provocati dalla contemporanea assunzione di fenacetina o paracetamolo possono favorire la progressione della nefropatia.

Fenacetina e paracetamolo modifica

Non è completamente chiaro il meccanismo con cui la fenacetina danneggia il rene.[4] Bach e Hardy hanno ipotizzato che i metaboliti della fenacetina inducano perossidazione dei lipidi, che danneggia le cellule renali.[14]
Il paracetamolo è il principale metabolita della fenacetina e può contribuire al danno renale mediante un meccanismo specifico. Nelle cellule renali, la cicloossigenasi catalizza la conversione del paracetamolo in N-acetil-p-benzochinone (NAPQI).[15] Il NAPQI si coniuga al glutatione, un antiossidante naturale, riducendone le riserve.[16] In seguito alla riduzione del glutatione, le cellule renali diventano particolarmente sensibili allo stress ossidativo.

Segni e sintomi modifica

Manifestazioni cliniche della nefropatia da analgesici[17]
Manifestazione Percentuale di soggetti affetti
Mal di testa 35-100%
Piuria 50-100%
Anemia 60-90%
Ipertensione 15-70%
Sintomi gastrointestinali 40-60%
Infezioni delle vie urinarie 30-60%

Rilievi comuni nei pazienti con neforpatia da analgesici includono cefalea, anemia, pressione alta (ipertensione), e presenza di globuli bianchi nelle urine (piuria).[17]

Note modifica

  1. ^ * F.P. Schena, F.P. Selvaggi, L. Gesualdo, M. Battaglia, Malattie del rene e delle vie urinarie, 4ª ed., McGraw-Hill, 2008, pp. 352, ISBN 978-88-386-2397-4.
  2. ^ * Bertram G. Katzung, Farmacologia generale e clinica, Padova, Piccin, 2006, pp. 653, ISBN 88-299-1804-0.
  3. ^ a b McLaughlin JK, Lipworth L, Chow WH, Blot WJ, Analgesic use and chronic renal failure: a critical review of the epidemiologic literature, in Kidney Int., vol. 54, n. 3, September 1998, pp. 679–86, DOI:10.1046/j.1523-1755.1998.00043.x, PMID 9734593.
  4. ^ a b c Marc E de Broe, Analgesic nephropathy, in Curhan, Gary C (ed.) (a cura di), UpToDate, Waltham, MA, 2008.
  5. ^ (DE) Spühler O, Zollinger HU, Die chronisch-interstitielle Nephritis., in Z Klin Med, vol. 151, n. 1, 1953, pp. 1–50, PMID 13137299.
  6. ^ Mihatsch MJ, Khanlari B, Brunner FP. Obituary to analgesic nephropathy--an autopsy study. Nephrol Dial Transplant. 2006 Nov;21(11):3139-45. Epub 2006 Aug 5. PubMed PMID 16891638.
  7. ^ Brunner FP, Selwood NH, End-stage renal failure due to analgesic nephropathy, its changing pattern and cardiovascular mortality. EDTA-ERA Registry Committee, in Nephrol. Dial. Transplant., vol. 9, n. 10, 1994, pp. 1371–6, PMID 7816247.
  8. ^ a b Mihatsch MJ, Khanlari B, Brunner FP. Obituary to analgesic nephropathy--an autopsy study. Nephrol Dial Transplant. 2006 Nov;21(11):3139-45. Epub 2006 Aug 5.PubMed PMID 16891638. Errore nelle note: Tag <ref> non valido; il nome "pmid16891638" è stato definito più volte con contenuti diversi
  9. ^ Elseviers MM, de Broe ME, Analgesic nephropathy in Belgium is related to the sales of particular analgesic mixtures, in Nephrol. Dial. Transplant., vol. 9, n. 1, 1994, pp. 41–6, PMID 8177475.
  10. ^ Noels LM, Elseviers MM, de Broe ME, Impact of legislative measures on the sales of analgesics and the subsequent prevalence of analgesic nephropathy: a comparative study in France, Sweden and Belgium, in Nephrol. Dial. Transplant., vol. 10, n. 2, 1995, pp. 167–74, PMID 7753450.
  11. ^ Michielsen P, de Schepper P, Trends of analgesic nephropathy in two high-endemic regions with different legislation, in J. Am. Soc. Nephrol., vol. 12, n. 3, March 2001, pp. 550–6, PMID 11181803.
  12. ^ a b Mihatsch MJ, Hofer HO, Gudat F, Knüsli C, Torhorst J, Zollinger HU, Capillary sclerosis of the urinary tract and analgesic nephropathy, in Clin. Nephrol., vol. 20, n. 6, December 1983, pp. 285–301, PMID 6641031.
  13. ^ Feinstein AR, Heinemann LA, Curhan GC, et al., Relationship between nonphenacetin combined analgesics and nephropathy: a review. Ad Hoc Committee of the International Study Group on Analgesics and Nephropathy, in Kidney Int., vol. 58, n. 6, December 2000, pp. 2259–64, DOI:10.1046/j.1523-1755.2000.00410.x, PMID 11115060.
  14. ^ Bach PH, Hardy TL, Relevance of animal models to analgesic-associated renal papillary necrosis in humans, in Kidney Int., vol. 28, n. 4, October 1985, pp. 605–13, DOI:10.1038/ki.1985.172, PMID 3910912.
  15. ^ Mohandas J, Duggin GG, Horvath JS, Tiller DJ, Metabolic oxidation of acetaminophen (paracetamol) mediated by cytochrome P-450 mixed-function oxidase and prostaglandin endoperoxide synthetase in rabbit kidney, in Toxicol. Appl. Pharmacol., vol. 61, n. 2, November 1981, pp. 252–9, DOI:10.1016/0041-008X(81)90415-4, PMID 6798713.
  16. ^ Duggin GG, Combination analgesic-induced kidney disease: the Australian experience, in Am. J. Kidney Dis., vol. 28, 1 Suppl 1, July 1996, pp. S39–47, DOI:10.1016/S0272-6386(96)90568-5, PMID 8669429.
  17. ^ a b Murray TG, Goldberg M, Analgesic-associated nephropathy in the U.S.A.: epidemiologic, clinical and pathogenetic features, in Kidney Int., vol. 13, n. 1, January 1978, pp. 64–71, DOI:10.1038/ki.1978.9, PMID 713270.
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