(+)-Naloxone

composto chimico
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Il (+)-naloxone (letto "plus-naloxone", e detto anche destro-naloxone) è l'enantiomero di sintesi del farmaco oppioide-antagonista naloxone. Diversamente dal naloxone, il (+)-naloxone non presenta una affinità significativa per i recettori dei farmaci oppiodi[2], ma si è scoperto che agisce come antagonista non competitivo della proteina Toll-Like Receptor 4. I recettori di questa proteina nel cervello sono coinvolti nella risposta del sistema immunitario, e l'attivazione della LTR-4 a sua volta induce l'attivazione del tessuto gliare e il rilascio di mediatori della risposta infiammatoria, quali il TNFα e l'Interleuchina 1-beta (IL-1β).[3][4]

(+)-Naloxone
Nome IUPAC
(1R,5S,13S,17R)- 10,17-dihydroxy- 4-(prop-2-en-1-yl)- 12-oxa- 4-azapentacyclo [9.6.1.01,13.05,17.07,18] octadeca- 7(18),8,10-trien- 14-one
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC19H21NO4
Massa molecolare (u)327.374 g/mol
Numero CAS65700-73-4
PubChem5491858
SMILES
C=CCN1CC[C@@]23[C@H]4C(=O)CC[C@@]2
([C@@H]1CC5=C3C(=C(C=C5)O)O4)O
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante
attenzione
Frasi H315 - 319 - 335
Consigli P261 - 305+351+338 [1]

Relazione della TLR-4 con gli oppiodi modifica

Riguardo agli enantiomeri di vari farmaci oppiacei, sia naturali che sintentici, quali morfina, petidina, fentanyl, metadone e buprenorfina, così come alcuni metaboliti inattivi quali la morfina-3-glucuronide, si è scoperto che agiscono come antagonisti (non competitivi) della proteina LTR-4, e che di conseguenza un uso protratto di questi farmaci causa un costante riduzione della quantità rilasciata di varie sostanze, tra le quali TNF-α e IL-1β.

Si è ipotizzato che questo fatto sia il responsabile di vari degli effetti collaterali noti per i farmaci oppiacei ad uso analgesico, come la perdita di efficacia (potere analgesico) a seguito di una somministrazione prolungata nel tempo e il relativo sviluppo di tolleranza e dipendenza, effetti collaterali come iperalgesia e allodinia, che portano alla conseguenza finale per cui gli analgesici nel lungo termine falliscono nel trattare il dolore neuropatico, ed anzi finiscono per rafforzare e peggiorare il sintomo.[5][6]

Applicazione del (+)-naloxone e relativi farmaci modifica

Si è scoperto che diversi farmaci oppiodi-antagonisti agiscono anche come antagonisti della LTR-4, come il naloxone e il naltrexone, usato anche come anti-oppiaceo in associazione alla morfina.

Si è scoperto anche che agiscono come antagonisti della LTR-4 non solo il farmaco base, e gli enanatiomeri normali (quelli sinistri, indicati col segno "-"), ma anche quelli destri (indicati col segno "+"), con l'unica eccezione del nalmefene, il cui enantiomero + si è invece rivelato inattivo.

Fra tutti questi farmaci, soltanto il (+)-naloxone e il (+)-naltrexone hanno evidenziato la minore affinità ai recettori degli oppiodi, e quindi la più lieve attenuazione del potere analgesico dei farmaci oppiodi. Possono quindi essere usati per contrastare gli effetti collaterali degli oppiodi-agonisti mediati dalla LTR-4, senza toccare il potere analgesico[7].

Soprattutto, il (+)-naloxone riduce gli effetti di rinforzo del sintomo detti in precedenza, che i farmaci analgesici manifestano nel lungo termine.[8]

Si è anche scoperto che il (+)-naloxone ha effetti neuroprotettivi,[9][10] sia il (+)-naloxone che (+)-naltrexone negli studi su animali si sono mostrati efficaci nel contrastare i sintomi del dolore neuropatico.[11][12]

Il (+)-naloxone si è mostrato efficace nel ridurre gli effetti di varie sostanze stimolanti,[13][14] cosa che suggerisce che potrebbe avere ulteriori azioni per un maggiore antagonismo della LTR-4 (ad esempio come antagonista del recettore sigma).[15]

Note modifica

  1. ^ Sigma Aldrich, rev. del 16.11.2012 riferita al dicloridrato diidrato
  2. ^ I. Iijima, J. Minamikawa e A. E. Jacobson, Studies in the (+)-morphinan series. 5. Synthesis and biological properties of (+)-naloxone, in Journal of Medicinal Chemistry, vol. 21, n. 4, 1978-04, pp. 398–400, DOI:10.1021/jm00202a018. URL consultato il 22 dicembre 2022.
  3. ^ (EN) Hsiang-En Wu, Jonathan Thompson e Han-Sen Sun, Antianalgesia: Stereoselective Action of dextro -Morphine over levo -Morphine on Glia in the Mouse Spinal Cord, in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 314, n. 3, 2005-09, pp. 1101–1108, DOI:10.1124/jpet.105.087130. URL consultato il 22 dicembre 2022.
  4. ^ (EN) Linda R. Watkins, Mark R. Hutchinson e Kenner C. Rice, The “Toll” of Opioid-Induced Glial Activation: Improving the Clinical Efficacy of Opioids by Targeting Glia, in Trends in Pharmacological Sciences, vol. 30, n. 11, 2009-11, pp. 581–591, DOI:10.1016/j.tips.2009.08.002. URL consultato il 22 dicembre 2022.
  5. ^ (EN) Mark R. Hutchinson, Yingning Zhang e Mitesh Shridhar, Evidence that opioids may have toll-like receptor 4 and MD-2 effects, in Brain, Behavior, and Immunity, vol. 24, n. 1, 2010-01, pp. 83–95, DOI:10.1016/j.bbi.2009.08.004. URL consultato il 22 dicembre 2022.
  6. ^ (EN) M.R. Hutchinson, S.S. Lewis e B.D. Coats, Possible involvement of toll-like receptor 4/myeloid differentiation factor-2 activity of opioid inactive isomers causes spinal proinflammation and related behavioral consequences, in Neuroscience, vol. 167, n. 3, 2010-05, pp. 880–893, DOI:10.1016/j.neuroscience.2010.02.011. URL consultato il 22 dicembre 2022.
  7. ^ (EN) Hsiang-En Wu, Han-Sen Sun e Caleb W. Cheng, dextro-Naloxone or levo-naloxone reverses the attenuation of morphine antinociception induced by lipopolysaccharide in the mouse spinal cord via a non-opioid mechanism: Reversal of LPS-induced-antianalgesia by dextro-naloxone, in European Journal of Neuroscience, vol. 24, n. 9, 2006-11, pp. 2575–2580, DOI:10.1111/j.1460-9568.2006.05144.x. URL consultato il 22 dicembre 2022.
  8. ^ DOI10.1523/JNEUROSCI.0684-12.2012
  9. ^ B. Liu, L. Du e J. S. Hong, Naloxone protects rat dopaminergic neurons against inflammatory damage through inhibition of microglia activation and superoxide generation, in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 293, n. 2, 2000-05, pp. 607–617. URL consultato il 22 dicembre 2022.
  10. ^ (EN) Yuxin Liu, Liya Qin e Belinda C. Wilson, Inhibition by Naloxone Stereoisomers of β-Amyloid Peptide (1–42)-induced Superoxide Production in Microglia and Degeneration of Cortical and Mesencephalic Neurons, in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 302, n. 3, 1º settembre 2002, pp. 1212–1219, DOI:10.1124/jpet.102.035956. URL consultato il 22 dicembre 2022.
  11. ^ (EN) Mark R. Hutchinson, Yingning Zhang e Kimberley Brown, Non-stereoselective reversal of neuropathic pain by naloxone and naltrexone: involvement of toll-like receptor 4 (TLR4): Naloxone reverses neuropathic pain via TLR4, in European Journal of Neuroscience, vol. 28, n. 1, 2008-07, pp. 20–29, DOI:10.1111/j.1460-9568.2008.06321.x. URL consultato il 22 dicembre 2022.
  12. ^ Susannah S. Lewis, Lisa C. Loram e Mark R. Hutchinson, (+)-naloxone, an opioid-inactive toll-like receptor 4 signaling inhibitor, reverses multiple models of chronic neuropathic pain in rats, in The Journal of Pain, vol. 13, n. 5, 2012-05, pp. 498–506, DOI:10.1016/j.jpain.2012.02.005. URL consultato il 22 dicembre 2022.
  13. ^ (EN) Nithiananda Chatterjie, George J. Alexander e Jeri A. Sechzer, Prevention of cocaine-induced hyperactivity by a naloxone isomer with no opiate antagonist activity, in Neurochemical Research, vol. 21, n. 6, 1996-06, pp. 691–693, DOI:10.1007/BF02527726. URL consultato il 22 dicembre 2022.
  14. ^ N Chatterjie, Dextro-Naloxone Counteracts Amphetamine-Induced Hyperactivity, in Pharmacology Biochemistry and Behavior, vol. 59, n. 2, 1998-02, pp. 271–274, DOI:10.1016/S0091-3057(97)00528-5. URL consultato il 22 dicembre 2022.
  15. ^ (EN) Hsiang-en Wu, Jau-Shyong Hong e Leon F. Tseng, Stereoselective action of (+)-morphine over (−)-morphine in attenuating the (−)-morphine-produced antinociception via the naloxone-sensitive sigma receptor in the mouse, in European Journal of Pharmacology, vol. 571, n. 2-3, 2007-10, pp. 145–151, DOI:10.1016/j.ejphar.2007.06.012. URL consultato il 22 dicembre 2022.

Voci correlate modifica