Deficit di piruvato chinasi

malattia metabolica ereditaria dell'enzima piruvato chinasi che influenza la sopravvivenza dei globuli rossi
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Deficit di piruvato chinasi
Malattia rara
Specialitàematologia
EziologiaMutazione nel gene PKLR
Classificazione e risorse esterne (EN)
ICD-9-CMxxx
ICD-10Xyy.z
OMIM266200 e 266200
MeSHC564858
MedlinePlus001197
eMedicine125096
Sinonimi
Eponimi

Il deficit di piruvato chinasi è una malattia metabolica ereditaria dell'enzima piruvato chinasi che influenza la sopravvivenza dei globuli rossi.[1][2] L'ereditarietà è sia autosomica dominante che recessiva; classicamente, e più comunemente, l'ereditarietà è autosomica recessiva. Il deficit di piruvato chinasi è, dopo il deficit di G6PD, la seconda causa più comune di anemia emolitica dovuta alla carenza di un enzima.[3]

Segni e sintomiModifica

 
Colelitiasi

I sintomi possono essere estremamente vari tra coloro che soffrono di carenza di piruvato chinasi. La presenza della malattia per la maggior parte degli affetti è riconosciuta alla nascita, mentre alcuni presentano solo sintomi in periodi di grande stress fisiologico come la gravidanza o malattie acute (disturbi virali).[4] I sintomi sono limitati o più gravi durante l'infanzia.[5] Tra i sintomi del deficit di piruvato chinasi sono:[6]

  • Anemia emolitica (di grado lieve o grave)
  • Colelitiasi
  • Tachicardia
  • emocromatosi
  • Sclera itterica
  • splenomegalia
  • Ulcere alle gambe
  • itterizia
  • Fatica
  • Respiro corto

EziologiaModifica

Il deficit della piruvato chinasi è dovuto a una mutazione nel gene PKLR. Esistono quattro isoenzimi della piruvato-chinasi, due dei quali sono codificati dal gene PKLR (isoenzimi L e R, che sono usati rispettivamente nel fegato e negli eritrociti). Le mutazioni nel gene PKLR causano quindi una deficienza dell'enzima piruvato chinasi. [7]

Esistono 180 diverse mutazioni sono state trovate sul gene che codifica per gli isoenzimi L e R, 124 delle quali sono mutazioni missenso a singolo nucleotide. Il deficit di piruvato chinasi ha più comunemente ereditarietà autosomica recessiva.[8] Sebbene i sintomi del disturbo si presentino per lo più in caso di omozigosi, alcuni individui eterozigoti possono anche mostrare dei segni clinici.

PatofisiologiaModifica

 
ATP-3D

La piruvato chinasi è l'ultimo enzima coinvolto nel processo glicolitico: catalizza il trasferimento di un gruppo fosfato dal fosfoenolpiruvato (PEP) all'ADP producendo ATP, fosfrilazione a livello di substrato, e piruvato. Questa è la seconda fase di produzione di ATP del processo e la terza reazione di regolazione della via. Il deficit di piruvato chinasi nei globuli rossi porta a una quantità inadeguata, o completa carenza, dell'enzima, bloccando il completamento della via glicolitica. Pertanto nei globuli rossi verranno a mancare l'ATP e il piruvato prodotti dall'ultima reazione della via glicolitica.

Gli eritrociti maturi mancano di un nucleo e di mitocondri. Senza un nucleo, non hanno la capacità di sintetizzare nuove proteine, quindi se succede qualcosa alla loro piruvato-chinasi, non sono in grado di generare enzimi sostitutivi per tutto il resto del loro ciclo vitale. Senza i mitocondri, gli eritrociti sono fortemente dipendenti dalla generazione anaerobica di ATP durante la glicolisi per quasi tutti i loro fabbisogni energetici.

Con insufficienza di ATP in un eritrocita, tutti i processi attivi nella cellula si fermano. Le pompe di sodio ATPasi di potassio sono le prime a fermarsi. Poiché la membrana cellulare è più permeabile al potassio rispetto al sodio, il potassio fuoriesce. Il fluido intracellulare diventa ipotonico: l'acqua seguendo il gradiente di concentrazione del Sodio, fuoriesce dalla cellula. La cellula si restringe e si verifica una morte cellulare per "disidratazione a livello cellulare".[9][10] Ecco come una carenza di piruvato chinasi provoca anemia emolitica: il corpo diventa carente di globuli rossi in quanto quest'ultimi consumano ATP ad un ritmo maggiore di quello che riescono a creare.[11]

DiagnosiModifica

La diagnosi di carenza di piruvato chinasi può essere effettuata mediante conta ematica completa (conta ematica differenziale) e conta dei reticolociti.[12] Altri metodi includono saggi enzimatici diretti, che possono determinare i livelli di piruvato chinasi negli eritrociti separati mediante centrifugazione in densità, così come il sequenziamento diretto del DNA. Per la maggior parte quando si ha a che fare con il deficit di piruvato chinasi, queste due tecniche diagnostiche sono complementari l'una all'altra in quanto entrambe contengono i propri difetti. Le analisi enzimatiche dirette possono diagnosticare il disturbo e i test molecolari confermano la diagnosi o viceversa. Inoltre, i test per determinare i sali biliari (bilirubina) possono essere utilizzati per vedere se la colecisti è stata compromessa.

TrattamentoModifica

La maggior parte degli individui affetti da carenza di piruvato chinasi non necessita di trattamento. Quegli individui che sono più gravemente colpiti possono morire in utero di anemia o possono richiedere un trattamento intensivo. Con questi gravi casi di carenza di piruvato chinasi nei globuli rossi, il trattamento è l'unica opzione, non esiste una cura. Tuttavia, il trattamento è solitamente efficace nel ridurre la gravità dei sintomi.[13]

Il trattamento più comune sono le trasfusioni di sangue, specialmente nei neonati e nei bambini piccoli. Questo viene fatto se il numero dei globuli rossi scende a un livello critico.[14] Il trapianto di midollo osseo è stato anche condotto come opzione di trattamento.[15]

Il corpo in maniera autonoma cerca di compensare la malattia. Infatti viene aumentata la produzione di eritrociti (reticolocitosi) perché i reticolociti sono globuli rossi immaturi che contengono ancora i mitocondri e quindi possono produrre ATP attraverso la fosforilazione ossidativa.[16] Pertanto, un'opzione di trattamento in casi estremamente gravi è di eseguire una splenectomia. Ciò non impedisce la distruzione degli eritrociti, ma aiuta ad aumentare la quantità di reticolociti nel corpo poiché la maggior parte dell'emolisi si verifica quando i reticolociti sono intrappolati nell'ambiente ipossico della milza. Questo riduce grave anemia e la necessità di trasfusioni di sangue.

EpidemiologiaModifica

Il deficit di piruvato-chinasi avviene in tutto il mondo, tuttavia l'Europa settentrionale e il Giappone presentano la maggior parte dei casi al mondo. La prevalenza del deficit di piruvato chinasi è di circa 51 casi per milione nella popolazione generale (frequenza ottenuta attraverso la frequenza del gene colpito dalle mutazioni).[17][18]

NoteModifica

  1. ^ nlm.nih.gov, https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001197.htm.
  2. ^ rarediseases.info.nih.gov, https://rarediseases.info.nih.gov/gard/7514/pyruvate-kinase-deficiency/resources/1.
  3. ^ (EN) Patrick G. Gallagher e Bertil Glader, Diagnosis of Pyruvate Kinase Deficiency, in Pediatric Blood & Cancer, vol. 63, nº 5, 1º maggio 2016, pp. 771–772, DOI:10.1002/pbc.25922, ISSN 1545-5017 (WC · ACNP).
  4. ^ E.C. Gordon-Smith, Pyruvate kinase deficiency, in Journal of Clinical Pathology, 1974, pp. 128–133.
  5. ^ Pyruvate Kinase Deficiency: Practice Essentials, Background, Pathophysiology, 23 agosto 2016.
  6. ^ Pyruvate Kinase Deficiency Clinical Presentation: History and Physical Examination, su emedicine.medscape.com. URL consultato l'11 novembre 2015.
  7. ^ Pyruvate kinase deficiency - Genetics Home Reference - NIH, su ghr.nlm.nih.gov.
  8. ^ Robert D. Christensen, Hassan M. Yaish, Charlotte B. Johnson, Paola Bianchi e Alberto Zanella, Six Children with Pyruvate Kinase Deficiency from One Small Town: Molecular Characterization of the PK-LR Gene, in The Journal of Pediatrics, vol. 159, nº 4, pp. 695–697, DOI:10.1016/j.jpeds.2011.05.043.
  9. ^ Pyruvate Kinase Deficiency: Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology.
  10. ^ ISBN 978-1-4772-4651-1, https://books.google.com/books?id=UCDcZFUo0YIC.
  11. ^ vol. 17, DOI:10.1016/0098-2997(96)88345-2, https://oadoi.org/10.1016/0098-2997(96)88345-2.
  12. ^ (EN) National Organization for Rare Disorders, NORD Guide to Rare Disorders, Lippincott Williams & Wilkins, 1º gennaio 2003, p. 496, ISBN 978-0-7817-3063-1.
  13. ^ ISBN 978-1-4051-8616-2, https://books.google.com/books?id=qN6VebjNBfgC.
  14. ^ (EN) A. Zanella, P. Bianchi e E. Fermo, Pyruvate kinase deficiency, in Haematologica, vol. 92, nº 6, 1º giugno 2007, pp. 721–723, DOI:10.3324/haematol.11469, ISSN 0390-6078 (WC · ACNP).
  15. ^ (EN) Alberto Zanella, Elisa Fermo, Paola Bianchi e Giovanna Valentini, Red cell pyruvate kinase deficiency: molecular and clinical aspects, in British Journal of Haematology, vol. 130, nº 1, 1º luglio 2005, pp. 11–25, DOI:10.1111/j.1365-2141.2005.05527.x, ISSN 1365-2141 (WC · ACNP).
  16. ^ (EN) Richard van Wijk e Wouter W. van Solinge, The energy-less red blood cell is lost: erythrocyte enzyme abnormalities of glycolysis, in Blood, vol. 106, nº 13, 15 dicembre 2005, pp. 4034–4042, DOI:10.1182/blood-2005-04-1622, ISSN 0006-4971 (WC · ACNP), PMID 16051738. URL consultato il 3 gennaio 2018 (archiviato dall'url originale il 3 gennaio 2018).
  17. ^ patient.info, http://patient.info/doctor/Pyruvate-Kinase-Deficiency.htm#ref-3.
  18. ^ Copia archiviata, vol. 95. URL consultato il 3 gennaio 2018 (archiviato dall'url originale il 21 agosto 2017).

Collegamenti esterniModifica

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