Degarelix

composto chimico
Degarelix
Degarelix
Nomi alternativi
Assenti
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC82H103ClN18O16
Massa molecolare (u)1630.75 g/mol
AspettoPolvere da bianca a biancastra e soluzione solvente limpida e incolore
Numero CAS214766-78-6
Numero EINECS807-277-4
Codice ATCL02BX02
PubChem16186010 CID 16186010
DrugBankDB06699
SMILES
CC(C)CC(C(=O)NC(CCCCNC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C)C(=O)N)NC(=O)C(CC2=CC=C(C=C2)NC(=O)N)NC(=O)C(CC3=CC=C(C=C3)NC(=O)C4CC(=O)NC(=O)N4)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC5=CN=CC=C5)NC(=O)C(CC6=CC=C(C=C6)Cl)NC(=O)C(CC7=CC8=CC=CC=C8C=C7)NC(=O)C
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticaanalogo del GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine).
Modalità di
somministrazione
esclusivamente per uso sottocutaneo nella zona addominale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità30-40%
Legame proteico90%
Metabolismonon è un substrato del citocromo CYP450 umano. È soggetto alla degradazione peptidica durante il passaggio attraverso il sistema epato-biliare.
Emivita23-61 giorni
Escrezione~20-30% nelle urine, ~70-80% nelle feci
Indicazioni di sicurezza
Avvertenza
Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.

Degarelix è un antagonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), impiegato come trattamento farmacologico di prima linea in caso di carcinoma della prostata avanzato ormono-sensibile.

Il farmaco agisce bloccando il legame del GnRH al suo recettore, inibendo così la produzione di testosterone. Infatti, nei pazienti affetti da carcinoma prostatico ormono-sensibile il testosterone causa la crescita incontrollata delle cellule prostatiche con conseguente sviluppo del carcinoma e progressione della malattia a distanza (metastasi).

Uso clinicoModifica

Degarelix può essere usato in presenza di cancro “ormono-sensibile”, in stadio avanzato. La fase di ormono-sensibilità indica una crescita tumorale ancora dipendente dalla presenza del testosterone, mentre per stadio avanzato si intende quando il tumore ha raggiunto i linfonodi (N1) in presenza o meno di metastasi a distanza (M0M1)[1].

Status registrativoModifica

L'uso di degarelix è stato inizialmente approvato nel 2008 negli USA e a febbraio del 2009 dalla Agenzia Regolatoria Europea (EMA). In seguito è arrivata l'approvazione nella maggior parte dei paesi del resto del mondo. È in commercio in Italia dal giugno del 2011. Esso è un medicinale soggetto a prescrizione medica su piano terapeutico esclusivamente da parte dello specialista (urologo, oncologo, radioterapista).

FarmacocineticaModifica

Nella sua attuale forma commerciale, Degarelix viene iniettato sotto la pelle dell'addome. Il trattamento inizia con due iniezioni da 120 mg, seguite da un'iniezione singola da 80 mg una volta al mese. Dopo l'iniezione, si forma un deposito di gel sotto la pelle che rilascia il principio attivo lentamente, nel corso di alcune settimane.

FarmacodinamicaModifica

Degarelix agisce bloccando il legame del GnRH (ormone che stimola il rilascio delle gonadotropine) al suo recettore, la cui stimolazione porta normalmente alla produzione delle gonadotropine (LH ed FSH) che agiscono sui testicoli, inducendo la produzione di testosterone. Il testosterone nei pazienti affetti da carcinoma prostatico ormono-sensibile, causa la crescita incontrollata delle cellule prostatiche, con conseguente sviluppo del carcinoma e progressione della malattia a distanza (metastasi). Degarelix, bloccando il processo che porta alla produzione di questo ormone, è in grado di inibire e rallentare lo sviluppo delle cellule tumorali[2].

Il farmaco è un antagonista di quarta generazione in quanto possiede un superiore profilo di efficacia e tollerabilità rispetto ai predecessori. Infatti, agli inizi del processo di ricerca e sviluppo degli antagonisti del GnRH, gli scienziati incontrarono notevoli difficoltà nel sintetizzare una formulazione stabile, che rilasciasse il principio attivo per un periodo lungo e controllato (depot mensile), mantenendo nel contempo l'efficacia farmacologica e la tollerabilità sistemica. Tali problematiche nacquero per ragioni legate alla natura chimico-fisica degli antagonisti del GnRH, notevolmente diversa dagli agonisti sviluppati e commercializzati con decenni di anticipo[3].

Dati di efficacia e sicurezzaModifica

Da studi condotti su pazienti con carcinoma della prostata ormono-sensibile emerge che degarelix, a differenza dei GnRH agonisti (triptorelina, leuprorelina, goserelina, buserelina), è in grado di ridurre immediatamente i livelli di testosterone senza alcun iniziale picco; ciò, da un lato evita il rischio che si verifichi una riacutizzazione dei sintomi oncologici (compressione midollare, dolore osseo, etc), dall'altro elimina la necessità di associare un farmaco antiandrogeno come invece generalmente si fa con i GnRH agonisti (bicalutamide, ciproterone acetato, flutamide)[4]. La soppressione del testosterone viene mantenuta nel lungo termine (oltre 5,5 anni di terapia)[5][1].

Il farmaco ha dimostrato anche di ridurre più velocemente dei GnRH agonisti i livelli di PSA e di ridurne l'incidenza di risalita e quindi rallentare la progressione di malattia soprattutto in quei pazienti che sono a maggior rischio di recidiva[6].

Il farmaco è inoltre in grado di controllare efficacemente i livelli di fosfatasi sierica, marker associato alla progressione di metastasi scheletriche e mostra una minor incidenza di eventi avversi a livello muscolo scheletrico e di fratture[7][4][8].

Degarelix offre un miglior sollievo dai sintomi del basso tratto urinario che spesso hanno un impatto negativo sulla qualità di vita degli uomini affetti da carcinoma della prostata [9][10][11].Recenti studi hanno inoltre dimostrato che il rischio di evento cardiovascolare o morte è significativamente inferiore nei pazienti trattati con il farmaco rispetto a quelli in terapia con un GnRH agonista. In particolare, uomini che ricevono degarelix hanno una malattia cardiovascolare prima del trattamento, hanno un rischio significativamente inferiore di sviluppare un nuovo evento cardiovascolare[12].

Degarelix è contemplato tra le opzioni terapeutiche di prima linea nella terapia ormonale del carcinoma prostatico dalle principali linee guida nazionali ed internazionali[13][14].

FarmacoeconomiaModifica

Un'analisi di costo-efficacia ha evidenziato la maggiore sostenibilità del trattamento con il farmaco in confronto all'attuale standard farmacologico (agonisti del GnRH) in termini di beneficio clinico, espresso in anni di vita ponderati per la qualità degli stessi, e dal punto di vista dei costi del trattamento. Infatti, emerge come la terapia con degarelix possa posticipare maggiormente il ricorso alla chemioterapia[15].

Controindicazioni ed avvertenzeModifica

Ipersensibilità (allergia) a degarelix. Degarelix non va iniettato in vena. Degereliz va usato con cautela nei pazienti con gravi problemi ai reni o al fegato.

Effetti collaterali e indesideratiModifica

Gli effetti indesiderati più comuni associati al farmaco (cioè osservati in più di 1 paziente su 10) sono vampate di calore e problemi nel sito di iniezione, come dolore e arrossamento. Per l'elenco completo degli effetti indesiderati rilevati col farmaco, si rimanda al foglio illustrativo.

InterazioniModifica

Degarelix non è un substrato del sistema CYP450 umano e non ha mostrato alcuna induzione o inibizione in vitro di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, o CYP3A4/5. Perciò sono improbabili interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra farmaci legate ai citati isoenzimi[1].

NoteModifica

  1. ^ a b c European public assessment reports - European Medicines Agency, EPAR ultimo accesso 30/09/2013
  2. ^ Frampton JE, Lyseng-Williamson KA., Degarelix, in Drugs, vol. 69, n. 14, ottobre 2009, pp. 1967-1976, DOI:10.2165/10484080-000000000-00000, PMID 19747011.
  3. ^ Drugde-Coates L., GnRH blockers: a changing paradigm in the management of prostate cancer, in International Journal of Urological Nursing, vol. 3, n. 3, novembre 2009, pp. 85-92, DOI:10.1111/j.1749-771X.2009.01081.x.
  4. ^ a b Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND et al., The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer., in BJU Int., vol. 102, n. 11, 2008, pp. 1531–1538, DOI:10.1111/j.1464-410X.2008.08183.x, PMID 19035858.
  5. ^ Crawford ED, Tombal B, Miller K et al., A phase III extension trial with a 1-arm crossover from leuprolide to degarelix: comparison of gonadotropin-releasing hormone agonist and antagonist effect on prostate cancer., in J Urol., vol. 186, n. 3, Sep 2011, pp. 889-97, DOI:10.1016/j.juro.2011.04.083, PMID 21788033.
  6. ^ Van Poppel H, Klotz L, Gonadotropin-releasing hormone: an update review of the antagonists versus agonists., in Int J Urol., vol. 19, n. 7, Jul 2012, pp. 594-601, DOI:10.1111/j.1442-2042.2012.02997.x, PMID 22416801.
  7. ^ Schröder FH, Boccon-Gibod L, Tombal B, et al., Changes in alkaline phosfatase levels in patients with prostate cancer receiving degarelix or leuprolide: results from a 12 month, comparative, phase III study, in BJU International, vol. 106, n. 2, 2009, pp. 182-187, DOI:10.1111/j.1464-410X.2009.08981.x, PMID 19912212.
  8. ^ Miller et al. Eur Urol Suppl 2013; 12;e678
  9. ^ Axcrona K, Aaltomaa S, da Silva CM, Ozen H, Damber JE, Tankó LB, Colli E, Klarskov P., Androgen deprivation therapy for volume reduction, lower urinary tract symptom relief and quality of life improvement in patients with prostate cancer: degarelix vs goserelin plus bicalutamide., in BJU Int., vol. 110, n. 11, Dec 2012, pp. 1721-8, DOI:10.1111/j.1464-410X.2012.11107.x, PMID 22500884.
  10. ^ Mason M, Maldonado Pijoan X, Steidle C, Guerif S, Wiegel T, van der Meulen E, Bergqvist PB, Khoo V., Neoadjuvant Androgen Deprivation Therapy for Prostate Volume Reduction, Lower Urinary Tract Symptom Relief and Quality of Life Improvement in Men with Intermediate- to High-risk Prostate Cancer: A Randomised Non-inferiority Trial of Degarelix versus Goserelin plus Bicalutamide., in Clin Oncol (R Coll Radiol)., vol. 25, n. 3, Mar 2013, pp. 190-6, DOI:10.1016/j.clon.2012.09.010, PMID 23257248.
  11. ^ Anderson J, Al-Ali G, Wirth M, Gual JB, Gomez Veiga F, Colli E, van der Meulen E, Persson BE., Degarelix versus Goserelin (+ Antiandrogen Flare Protection) in the Relief of Lower Urinary Tract Symptoms Secondary to Prostate Cancer: Results from a Phase IIIb Study., in Urol Int. 2013, vol. 90, n. 3, 2013, pp. 321-8., DOI:10.1159/000345423, PMID 23258223.
  12. ^ Tombal et al. Eur Urol Suppl 2013;12;e677
  13. ^ Associazione Italiana di Oncologia Medica - AIOM 2012 Archiviato il 4 ottobre 2013 in Internet Archive. ultimo accesso 04/10/2013
  14. ^ European Association of Urology, Guidelines on Prostate Cancer Archiviato il 4 ottobre 2013 in Internet Archive. ultimo accesso 04/10/2013
  15. ^ Perachino M, Eandi M., Analisi di costo-efficacia di degarelix vs. leuprorelina nella terapia del carcinoma prostatico avanzato ormono-dipendente: l’utilità di un modello farmacoeconomico, in Farmeconomia. Health economics and therapeutic pathways, vol. 14, n. 3, 2013, pp. 131-146, DOI:10.7175/fe.v14i3.700.

Voci correlateModifica