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Esametilentetrammina

composto chimico
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L'esametilentetrammina, nota in passato come urotropina e chiamata commercialmente metenamina[2], è un'ammina che trova impiego medico per il trattamento e la profilassi delle infezioni delle vie urinarie.

Esametilentetrammina
formula di struttura
formula di struttura
Modello a sfere e bastoncini
Modello a sfere e bastoncini
Nome IUPAC
1,3,5,7-Tetraazaadamantano
Nomi alternativi
esammina
metenamina
urotropina
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC6H12N4
Massa molecolare (u)140,19 g/mol
Aspettosolido bianco
Numero CAS100-97-0
Numero EINECS202-905-8
PubChem4101
DrugBankDB06799
SMILES
C1N2CN3CN1CN(C2)C3
Proprietà chimico-fisiche
Densità (g/cm3, in c.s.)1,33 g/cm³ (a 20 °C)
Solubilità in acqua85,3 g/100 mL (a 20 °C)
Temperatura di ebollizione280 °C (Sublimazione)
Indicazioni di sicurezza
Punto di fiamma250 °C
Temperatura di autoignizione410 °C (770 °F)
Simboli di rischio chimico
facilmente infiammabile irritante
attenzione
Frasi H228 - 317
Consigli P280 - 302+352 [1]

Si presenta come un composto cristallino di colore bianco ed è altamente solubile in acqua ed in solventi organici polari (alcool, cloroformio) ma insolubile in etere. È utile nella sintesi di altri composti chimici come plastiche, additivi della gomma e prodotti farmaceutici. Questa ammina è infatti commercializzata come sale dell'acido mandelico o dell'acido ippurico.

Il farmaco non è in vendita in Italia e può produrre effetti collaterali e reazioni allergiche.

Sintesi e struttura modifica

La metenamina viene prodotta facendo reagire la formaldeide con l'ammoniaca:

6 CH2O + 4 NH3  →  C6H12N4 + 6 H2O

La reazione avviene in fase gassosa e in soluzione. La molecola ha una struttura a gabbia con simmetria tetraedrica, simile all'adamantano, i cui quattro "angoli" sono atomi di azoto e i "bordi" sono ponti metilenici (-CH2-). Sebbene la forma molecolare definisca una gabbia, nessuno spazio vuoto è disponibile all'interno per un legame con altri atomi o molecole, a differenza degli eteri corona o criptandi di maggiori dimensioni. La molecola si comporta come una base amminica, subendo protonazione e N-alchilazione. La nitrazione dell'esammina, cioè quando viene fatta reagire con l'acido nitrico, comporta la formazione di uno degli esplosivi più utilizzati e conosciuti nel campo militare, il ciclotrimetilentrinitroammina detto anche RDX. Può anche essere fatta reagire con il perossido di idrogeno, con acido citrico o acido solforico diluito come catalizzatori, per formare esametilene triperossido diammina, un composto organico altamente esplosivo, sintetizzato per la prima volta nel 1885, detto anche HMTD. La formaldeide reagisce con l'acetaldeide, con l'esammina e con il pentaeritrolo in presenza di idrossido di calcio. Con questo metodo viene prodotto un altro tipo di esplosivo particolarmente conosciuto dai fochini per la costruzione di detonatori, il pentaeritrolo tetranitrato conosciuto anche come PETN.

Farmacodinamica modifica

Il farmaco è un agente antibatterico sintetico, non correlato chimicamente con altre molecole ad azione anti-infettiva attualmente disponibili. L'effetto antibatterico di metenammina mandelato dipende dalla conversione di metenamina a formaldeide in presenza di urine acide.[3]
La formaldeide è un agente antibatterico aspecifico che in genere presenta attività battericida. La parte acida dei sali di metenamina (acido ippurico o acido mandelico) hanno esse stesse una certa attività antibatterica non specifica, ma soprattutto agiscono migliorando la liberazione di formaldeide dalla metenamine mantenendo l'acidità urinaria. La formaldeide è attiva contro i batteri gram-positivi e gram-negativi tra cui Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, e Enterococcus faecalis.[4][5]
Poiché la formaldeide, l'acido ippurico, l'acido mandelico hanno un'attività antibatterica non specifica, ne consegue che la resistenza a questa sostanze non si sviluppa neppure in corso di una terapia prolungata.[6]

Farmacocinetica modifica

Dopo somministrazione per via orale la metenamina viene facilmente assorbita dal tratto gastrointestinale. Circa il 10-30% della dose orale viene idrolizzato a causa della acidità gastrica a formaldeide ed ammoniaca. Le concentrazioni di metenamina e di formaldeide nel plasma sono generalmente molto basse. La metenamina attraversa la barriera placentare e può essere riscontrata nel latte materno. Entro 24 ore più del 70–90% di una singola dose orale viene ad essere escreta intatta nelle urine per un processo di filtrazione glomerulare e di secrezione tubulare.[7] Quando le urine sono acide, la metenamina è idrolizzata a formaldeide e ammoniaca. L'idrolisi è massima quando il pH urinario è inferiore a 5,5.[8]

Usi clinici modifica

In medicina, il sale dell'acido mandelico di metenamina trova impiego come agente antibatterico nelle infezioni delle vie urinarie,[9] anche in soggetti con problemi di vescica neurogena[10] e per profilassi delle infezioni ricorrenti.[11] Il farmaco può essere utilizzato anche dalla popolazione anziana, affetta da infezioni delle vie urinarie croniche o ricorrenti.[12] Esistono invece dubbi sulla sua efficacia nei soggetti affetti da IVU ricorrenti ma portatori di catetere vesciale oppure che richiedono cateterismo intermittente.[13] Esametilentetrammina si decompone ad un pH acido a formaldeide e ammoniaca. La formaldeide è notoriamente battericida e l'acido mandelico amplifica questo effetto. L'acidità urinaria, indispensabile per l'attivazione del composto, è generalmente assicurata dalla concomitante somministrazione di vitamina C (acido ascorbico) o cloruro di ammonio. L'utilizzo di metenamina come farmaco era stato temporaneamente ridotto verso la fine del 1990, a causa degli effetti avversi riscontrati (in particolare a seguito di sovradosaggio si poteva verificare una cistite emorragica indotta chimicamente).[14] Il suo uso è stato nuovamente approvato a causa dell'incremento di resistenza agli antibiotici ai farmaci più comunemente utilizzati. Metenamina è particolarmente adatta per un trattamento a lungo termine di profilassi delle infezioni urinarie, perché i batteri non sviluppano resistenza alla formaldeide. D'altro canto la molecola non deve mai essere utilizzata in presenza di insufficienza renale.

La metenamina è utilizzata anche sotto forma di unguento al 13% per il trattamento dell'iperidrosi palmare. È capace di inspessire la pelle creando uno strato calloso, in questo modo funge da antitraspirante.

Effetti collaterali ed indesiderati modifica

I principali effetti avversi sono a carico dell'apparato gastrointestinale e consistono in nausea, vomito, diarrea, crampi addominali, anoressia, prurito, rash cutaneo e disuria.

Controindicazioni modifica

Metenamina è controindicata nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo.[15] È inoltre controindicata nei soggetti affetti da insufficienza renale oppure da insufficienza epatica severa o grave disidratazione. Anche l'utilizzo in terapia combinata con sulfamidici è sconsigliabile.

Dosi terapeutiche modifica

Prima di iniziare un trattamento con metenamina è necessario controllare con un test urinario l'acidità delle urine. Le urine devono essere acide, e precisamente avere un pH 5.5 o inferiore, affinché metenamina funzioni correttamente. Per la profilassi o la soppressione di una infezione delle vie urinarie metenamina mandelato deve essere assunta per via orale al dosaggio consigliato di 1 g, 4 volte al giorno, e precisamente dopo i pasti e prima di coricarsi.

Avvertenze e precauzioni d'uso modifica

Gli effetti antibatterici indotti dal farmaco sono massimi quando il pH delle urine è inferiore a 5,5. Durante il corso della terapia per questo motivo è opportuno un monitoraggio del pH urinario. In caso di necessità si deve procedere ad una acidificazione delle urine[16] che può essere realizzata mediante una apposita dieta oppure attraverso la somministrazione di agenti acidificanti (come, ad esempio, il cloruro di ammonio o l'acido ascorbico).[17][18] L'acidificazione è particolarmente importante quando gli organismi che hanno determinato l'infezione sono ceppi di Proteus o Pseudomonas che agendo sull'urea sono in grado di aumentare il pH urinario.

Altri usi modifica

La metenamina è impiegata anche nella produzione di preparati, in polvere o liquidi, di resine fenoliche e di composti di stampaggio a base di resine fenoliche, cui viene aggiunta come componente necessario a determinarne l'indurimento. Questi prodotti vengono usati come leganti, ad esempio nelle guarnizioni dei freni e della frizione, prodotti abrasivi, prodotti adesivi, rivestimenti, sigillanti, tessuti non tessuti e materiali incombustibili. Viene usata anche per il trattamento degli acciai.

Combustibile solido modifica

Insieme con il 1,3,5-triossano, l'esametilentetrammina è un componente di alcune pastiglie di combustibile solido utilizzato da coloro che viaggiano con il camper, hobbisti, militari e le organizzazioni di soccorso. Le pastiglie di combustibile vengono in genere utilizzate per il riscaldamento di alimenti da campeggio oppure di razioni militari. Le pastiglie bruciano con fiamma gialla senza emettere fumo, hanno una buona capacità energetica (30,0 MJ/kg), non liquefano mentre bruciano e non lasciano cenere. Tuttavia durante la combustione rilasciano formaldeide, ammoniaca, ossidi di carbonio, ossidi di azoto e acido cianidrico, per questo motivo è spesso raccomandato l'uso in ambiente ventilato[19]. Dosi standard di compresse di metenamina (esammina), pari a 0,149 g, sono utilizzate da laboratori specializzati in misure antincendio, come fonte di incendio pulito, standardizzato e riproducibile, per verificare l'infiammabilità di tappeti e moquette.

Additivo alimentare modifica

L'esammina è anche utilizzata come additivo alimentare, e più precisamente come conservante, ed è identificata dalla sigla E239. È approvata per l'utilizzo a tal fine in Europa[20], ma non negli Stati Uniti o in Australia e Nuova Zelanda[21].

Reagente in chimica organica modifica

L'esametilentetrammina è un versatile reagente nella sintesi organica. È infatti utilizzata nella reazione di Duff (formilazione di areni),[22] nella reazione di Sommelet (conversione alogenuri benzilici in aldeidi)[23], e nella reazione Delepine (che permette la sintesi di ammine a partire da alogenuri alchilici)[24].

Utilizzo durante la Prima Guerra Mondiale modifica

L'esametilentetrammina è uno dei composti (come il carbone attivo o la calce sodata) capaci di neutralizzare il fosgene.

L'urotropina fu infatti utilizzata nei filtri di alcune maschere antigas (come ad esempio la maschera ARS) per fermare il gas ed impedire che fosse inalato.

Note modifica

  1. ^ scheda dell'esametilentetrammina su IFA-GESTIS Archiviato il 16 ottobre 2019 in Internet Archive.
  2. ^ metenamina, in Treccani.it – Enciclopedie on line, Roma, Istituto dell'Enciclopedia Italiana.
    «tratto da (esa)met(il)en(tetr)amina»
  3. ^ AL. Gandelman, Methenamine mandelate: antimicrobial activity in urine and correlation with formaldehyde levels., in J Urol, vol. 97, n. 3, marzo 1967, pp. 533-6, PMID 4960048.
  4. ^ LR. Dasgupta, KB. Sharma, In vitro susceptibility of urinary pathogens to methenamine mandelate (mandelamine)., in Indian J Med Res, vol. 57, n. 10, ottobre 1969, pp. 1809-12, PMID 4906265.
  5. ^ RA. Bhujwala, Susceptibility of gram-negative bacilli isolated from urinary tract to methenamine mandelate [mandelamine (R)] and other antimicrobial agents: in vitro study., in Indian J Med Res, vol. 57, n. 10, ottobre 1969, pp. 1846-9, PMID 5372168.
  6. ^ RB. Freeman, WM. Smith; JA. Richardson; PJ. Hennelly; RH. Thurm; C. Urner; JA. Vaillancourt; RJ. Griep; L. Bromer, Long-term therapy for chronic bacteriuria in men. U.S. Public Health Service cooperative study., in Ann Intern Med, vol. 83, n. 2, agosto 1975, pp. 133-47, PMID 1096704.
  7. ^ JV. Scudi, JF. Reinhard, Absorption, distribution, and renal excretion of mandelamine., in J Lab Clin Med, vol. 33, n. 10, ottobre 1948, pp. 1304-10, PMID 18886329.
  8. ^ MC. Nahata, BA. Cummins; DC. McLeod; SW. Schondelmeyer; R. Butler, Effect of urinary acidifiers on formaldehyde concentration and efficacy with methenamine therapy., in Eur J Clin Pharmacol, vol. 22, n. 3, 1982, pp. 281-4, PMID 7106162.
  9. ^ G. Carroll, HN. Allen, The treatment of urinary infections with mandelamine (methenamine mandelate); a clinical study of 200 cases., in J Urol, vol. 55, giugno 1946, pp. 674-81, PMID 20988077.
  10. ^ I. Simons, Sterilization of neurogenic bladder by mandelamine (methenamine mandelate). Studies in bladder function XIII., in J Urol, vol. 64, n. 4, ottobre 1950, pp. 586-600, PMID 14779374.
  11. ^ RK. Keswani, TD. Chugh; RS. Hooda; JS. Beniwal, Prevention of recurrent urinary tract infection with methenamine mandelate., in Indian J Med Res, vol. 64, n. 8, agosto 1976, pp. 1168-72, PMID 992846.
  12. ^ FB. Bohensky, Suppression of bacteriuria by methenamine mandelate in aged hospital patients with chronic disease., in J Am Geriatr Soc, vol. 17, n. 4, aprile 1969, pp. 394-6, PMID 5774870.
  13. ^ R. Gleckman, S. Alvarez; DW. Joubert; SJ. Matthews, Drug therapy reviews: methenamine mandelate and methenamine hippurate., in Am J Hosp Pharm, vol. 36, n. 11, novembre 1979, pp. 1509-12, PMID 391033.
  14. ^ RR. Ross, GF. Conway, Hemorrhagic cystitis following accidental overdose of methenamine mandelate., in Am J Dis Child, vol. 119, n. 1, gennaio 1970, pp. 86-7, PMID 5410299.
  15. ^ JI. Joseph, W. Joshi; AM. Joshi, Hypersensitivity to methenamine mandelate., in J Med Soc N J, vol. 68, n. 12, dicembre 1971, pp. 983-5, PMID 5289077.
  16. ^ CG. Kevorkian, JL. Merritt; DM. Ilstrup, Methenamine mandelate with acidification: an effective urinary antiseptic in patients with neurogenic bladder., in Mayo Clin Proc, vol. 59, n. 8, agosto 1984, pp. 523-9, PMID 6379319.
  17. ^ JG. Strom, HW. Jun, Effect of urine pH and ascorbic acid on the rate of conversion of methenamine to formaldehyde., in Biopharm Drug Dispos, vol. 14, n. 1, gennaio 1993, pp. 61-9, PMID 8427945.
  18. ^ S. Lamid, Ascorbic acid and methenamine mandelate on the urinary pH of spinal cord injury patients., in J Urol, vol. 129, n. 4, aprile 1983, pp. 845-6, PMID 6842722.
  19. ^ http://zenstoves.net/SolidFuelBurner.htm#Metaldehyde
  20. ^ UK Food Standards Agency, Current EU approved additives and their E Numbers, su food.gov.uk.
  21. ^ Australia New Zealand Food Standards Code, Standard 1.2.4 - Labelling of ingredients, su comlaw.gov.au.
  22. ^ A. T. Bottini, Vasu Dev, and Jane Klinck, Syringic Aldehyde, su orgsyn.org (archiviato dall'url originale il 2 ottobre 2012).
  23. ^ Kenneth B. Wiberg, 2-Thiophenaldehyde, su orgsyn.org (archiviato dall'url originale il 19 ottobre 2013).
  24. ^ A. T. Bottini, Vasu Dev, and Jane Klinck, 2-Bromoallylamine, su orgsyn.org.

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