L'intera linea fu inaugurata in coincidenza con le festività di Lucerna e di Chiasso tra il 21 e il 25 maggio 1882. Il servizio completo iniziò il 1º giugno. All'epoca il tunnel ferroviario del San Gottardo era il traforo ferroviario più lungo al mondo (record che rimase fino al 1906 quando venne aperta la galleria del Sempione). Subito dopo l'apertura, la linea fu messa in sicurezza dagli attacchi armati con la costruzione di fortezze (ad esempio tra Airolo e Biasca) e vie alternative per bloccare il tunnel in caso di invasione (tra gli altri metodi architettati vi era quello di una frana artificiale per impedire l'accesso all'entrata sud della galleria).
La ferrovia, partendo da sud, inizia a Chiasso, sede della dogana italo-svizzera e grande raccordo ferroviario internazionale. In quanto stazione internazionale sulla base degli accordi fra Italia e Svizzera, avviene il cambio della tensione di alimentazione, dalla corrente continua a 3000 volt presente sulla rete ferroviaria del primo paese a quella da 15000 V in corrente alternata con frequenza di 16,7 Hertz utilizzata da quella del secondo. I treni transfrontalieri non equipaggiati di mezzi di trazione politensione sostituiscono qui i locomotori.
Proseguendo verso nord si attraversano le stazioni di Balerna, Mendrisio (dal 2018 interscambio con la linea internazionale per Stabio e Varese) e Mendrisio San Martino (aperta all'utenza dal 15 dicembre 2013), la linea poi prosegue costeggiando a est il lago di Lugano per poi tagliarlo a metà tramite il ponte-diga: una struttura lunga 817 metri che ospita la sede ferroviaria, l'autostrada A2 e la strada cantonale.
La linea, superata la stazione di Melide, continua a costeggiare la parte ovest del lago, offrendo scenari suggestivi e numerosi tratti in galleria. Dopo qualche chilometro si arriva a Lugano e si incrocia la ferrovia per Ponte Tresa. Il percorso comincia a salire raggiungendo la stazione di Rivera-Bironico, a 472 metri d'altezza, il punto più alto dell'intero collegamento ferroviario del Sottoceneri. La linea si divide poi in due tronconi e passa attraverso il Monte Ceneri in due diversi tunnel. Si raggiunge Giubiasco, dove confluisce la linea da Locarno, per poi approdare a Bellinzona, capitale del Canton Ticino.
(A nord di Biasca dal 2016 si dirama il tunnel di base del San Gottardo - GBT, una ferrovia in galleria ad alta velocità, che si ricollega alla ferrovia preesistente prima di Altdorf, circa 50 km più a nord.)
Le gallerie elicoidali della Biaschina
La vallata della Leventina si fa sempre più stretta, terminando a Giornico (391 metri). Due tunnel elicoidali, noti come "anelli di Biaschina" portano la linea a Faido.
Si raggiunge poi l'abitato di Rodi-Fiesso ed altre due spirali ("anelli di Piottino") superano il dislivello di 200 metri della gola di Piotta, arrivando a ridosso della fascia alpina.
A Piotta è possibile effettuare l'interscambio con la funicolare che porta al lago Ritom, la funicolare più ripida del mondo con una pendenza massima dell'87.8%.
L'entrata nord del tunnel del San Gottardo a Göschenen
La galleria ferroviaria del San Gottardo è lunga 15 003 metri, a doppio binario, costruita in un unico traforo. Il punto più alto dell'intera ferrovia del Gottardo è proprio in questo tunnel, 1151 m.s.l.m. Il tunnel attraversa il confine tra il canton Uri e il canton Ticino.
Visuale della chiesa di Wassen e della linea ferroviaria
Terminata la galleria del San Gottardo, la ferrovia prosegue nel territorio svizzero-tedesco.
Oltrepassata la stazione di Göschenen (1106 metri), si incontra la diramazione per Andermatt della ferrovia Cervino-Gottardo (formata della Schöllenenbahn, Furka-Oberalp-Bahn) per raggiungere Coira o Briga. Dopo un tunnel di 1570 metri, la linea scavalca per tre volte il corso del fiume Reuss. La linea scende lungo il doppio anello di Wassen (928 metri), dove si trova la famosa chiesa di Wassen, la quale può essere vista da tre diverse prospettive.
La ferrovia scende lungo un'altra spirale che permette di colmare il vuoto dove non c'è spazio disponibile. Dopo Gurtnellen (738 metri), la ferrovia passa sul ponte Intschireuss il quale, con i suoi 77 metri, è il ponte ferroviario più alto dell'intera rete FFS.
La linea cambia sponda della valle del Reuss e prima di raggiungere Amsteg la linea passa sul ponte Chärstelenbach. La pendenza del tracciato in questo tratto raggiunge il 28‰. La ferrovia scende verso Erstfeld dove è collocato un importante museo ferroviario e dove è possibile ammirare una serie di locomotive storiche operanti lungo la linea del Gottardo.
L'intera linea ferroviaria accoglie un consistente traffico nazionale e internazionale, sia passeggeri che merci. La ferrovia è percorsa da numerosi treni merci che collegano l'Italia e il sud della Svizzera con la Germania e il Nord Europa. Con l'apertura del traffico ferroviario lungo la linea anche a compagnie differenti dalle FFS nel 2001, i collegamenti con diverse località continentali divennero più frequenti.
Lungo la rampa sud il traffico locale è scarso, al punto che molte stazioni sono state dismesse o sono comunque attualmente inutilizzate. La tratta è però servita ogni ora dai treni interregionali che, partendo da Locarno, fermano a Cadenazzo, Bellinzona, Biasca, Faido, Airolo, per poi continuare a nord delle Alpi verso Basilea o Zurigo. La ferrovia a sud del San Gottardo è servita anche da treni interregionali la sera che, esclusivamente in direzione sud, invece di andare a Locarno si dirigono a Chiasso, mantenendo comunque le stesse fermate a nord di Bellinzona. Alcuni altri treni fuori cadenzamento completano l'offerta. Per i collegamenti tra l'Italia, Zurigo e Basilea vengono impiegati treni a cassa oscillante come l'ETR.610 o RABDe 500.
Svizzera
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