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Proteina fibrillare acida della glia

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La proteina fibrillare acida della glia (GFAP) è la denominazione istologica con la quale viene indicata l'unità proteica essenziale da cui sono costituiti i filamenti intermedi di tipo III degli astrociti.

Pattern di espressione del gene GFAP[1]

Espressione modifica

La proteina fibrillare acida della glia fu descritta per la prima volta nel 1971[2], viene codificata dal gene GFAP[3] che codifica i filamenti di tipo III, negli esseri umani si trova sul cromosoma 17 a 17q21 40.34-40.35 Mb[4]. Tale proteina è strettamente legata alla famiglia non epiteliale della quale fanno parte anche la: vimentina e la desmina, che sono tutte proteine coinvolte nella struttura e funzione del citoscheletro della cellula. L'espressione di GFAP porta la cellula ad incrementare la propria resistenza meccanica, così come il mantenimento della forma della cellula, ma la sua funzione esatta non è stata ancora del tutto compresa.

La quantità di GFAP espresso dalla cellula è regolata da numerosi fattori, come i cambiamenti nei livelli di citochine e ormoni. L'aumentata espressione di questa proteina diviene evidente in una serie di circostanze comunemente indicate come "attivazione astrocitica". Durante lo sviluppo la vimentina, un altro filamento intermedio di tipo III, è localizzata assieme a GFAP immature nelle cellule gliali, così come accade anche nel caso di glioma (tumore), ma non negli astrociti maturi[5].

Nelle cellule mature, il filamento va incontro ad un cambiamento conformazionale a seguito di eventi di fosforilazione di GFAP, che possono verificarsi in cinque diversi siti sulla proteina[6]. Questa modificazione post-traslazionale si verifica a livello del dominio di testa e altera la carica della proteina, con conseguente disgregazione e successiva rottura verso il basso dei filamenti. Il rapporto tra il livello di filamentosi presenti GFAP è solitamente in equilibrio stabile con le proteine libere, attualmente l'importanza funzionale delle alterazioni nei livelli di GFAP non è pienamente compresa.

Struttura modifica

I filamenti intermedi di III tipo contengono tre domini proteici, il più conservato dei quali è il dominio definito rod domain. Le sequenze di DNA codificanti specificatamente per questa regione della proteina possono differire, ma la struttura della proteina è altamente conservata in tutti gli organismi vieventi. Attorno al rod domain si avvolge a bobina il dominio di un altro filamento a formare un dimero, con l'N-terminale e C-terminale di ogni filamento reciprocamente allineati. I filamenti di III tipo come GFAP sono in grado di formare sia omodimeri che eterodimeri; GFAP può polimerizzare con altre proteine di tipo III o con neurofilamenti (NF-L)[5], GFAP e le altre proteine di tipo III non si possono assemblare con citocheratine, i filamenti intermedi di tipo I e II. Nelle cellule che esprimono entrambe le proteine citocheratine e tipi I e II, si ha la formazione di due distinte reti di filamenti intermedi, che può consentire una maggiore specializzazione e variabilità cellulare.

L'assemblamento delle proteine dà origine a reti molecolari, i dimeri inizialmente si dispongono in tetrameri sfalsati, tali tetrameri sono le subunità di base di un filamento intermedio, i domini non-elicoidali sono necessari per la formazione del filamento[5]. Le altre due regioni della testa e della coda, hanno una maggiore variabilità di sequenza e struttura. Tuttavia, la testa di GFAP contiene due arginine e un residuo aromatico che hanno dimostrato di essere necessari per il corretto assemblamento[2]. Le dimensioni delle regioni della testa e della coda sono molto diverse tra GFAP e vimentina e le loro controparti più comuni.

La proteina fibrillare acida della glia può essere utile nell'evidenziare gli astrociti all'interno di un preparato istologico data la sua reazione con una specifica immunoperossidasi (colorazione immunoistochimica per la GFAP). La presenza della proteina in questione è perciò presa come riferimento nell'individuazione delle cellule astrocitarie essendo unicamente presente in queste ultime.[7]

Diversi studi effettuati sul siero di pazienti affetti da glioblastoma multiforme (GBM) (che può formarsi da un astrocitoma anaplastico o da un astrocitoma diffuso) hanno riscontrato la presenza della proteina fibrillare acida in quantità mediamente corrispondenti a 0,18 microgrammi/l (mentre la proteina è assente nel siero di pazienti affetti da tumori non-GBM) e viene perciò ragionevolmente considerata un marker per questo tipo di neoplasie.[8]

Fisiologia modifica

GFAP viene espresso a livello del sistema nervoso centrale (SNC) negli astrociti. Risulta coinvolto in molti processi di funzionamento cellulare, come il mantenimento della struttura delle cellule, nel movimento, la comunicazione cellulare e il funzionamento della barriera emato-encefalica.

GFAP viene coinvolto nella regolazione della mitosi in quanto partecipa alla formazione della rete di filamenti intra-cellulari che costituiscono il supporto meccanico delle cellule. Durante la mitosi, vi è un aumento della quantità di fosforilazione della proteina GFAP, diverse chinasi operano su GFAP: Cdc2-chinasi agisce solo durante la transizione a fase G2, mentre altre chinasi operanti su GFAP sono attive esclusivamente presso il solco di clivaggio[9]. Questa specificità di localizzazione permette una regolazione precisa della distribuzione GFAP alle cellule figlie. Nelle cellule adulte, utilizzando topi knockout, all'espressione GFAP sono stati associate funzioni multiple. Questi topi knockout per mancanza filamenti intermedi nell'ippocampo e nella materia bianca del midollo spinale incorrono in processi degenerativi multipli, compresa anomala mielinizzazione della sostanza bianca, deterioramento strutturale, e alterazioni della barriera emato-encefalica, GFAP viene coinvolto nel mantenimento dell'integrità della mielina del SNC[10].

GFAP svolge anche un ruolo nelle interazioni cellulari degli astrociti. In vitro, utilizzando RNA antisenso, gli astrociti deficitari di GFAP non sono in grado di produrre le tipiche estroflessioni di solito presenti. Gli studi hanno anche dimostrato che le cellule del Purkinje nei topi knockout per GFAP non presentano una normale struttura, questi topi risultano anche portatori di deficit in esperimenti di condizionamento, GFAP assolve un ruolo importante nel mantenimento della comunicazione cellulare nelle cellule del Purkinje.

Marcatore tumorale modifica

Fibrosi progressiva modifica

Sono stati identificati errori nella regolazione dell'espressione di GFAP, ciò induce le cellule gliali a reagire in modo negativo, con la formazione di cicatrici gliali e quindi una conseguente malattia neurodegenerativa, le cicatrici sono formate da astrociti che, interagendo con il tessuto fibroso, tentano di ristabilire i margini gliali intorno al nucleo centrale della cicatrice, tuttavia compaiono sempre nuove cicatrici nelle zone compromesse le quali si accumulano nel tempo e si avvia il processo di fibrosi ciò viene generalmente associato ad un iper espressione di GFAP, le cicatrici, in aumento a fibrosi iniziata, agiscono come una barriera fisica e chimica alla crescita neuronale, ed impediscono la rigenerazione neuronale in quanto il tessuto connettivo isola la trasmissione elettrica del cervello[11].

Malattia di Alexander modifica

Un'altra condizione direttamente collegato al GFAP è la malattia di Alexander, questa malattia è una malattia genetica rara neurodegenerativa, il meccanismo cellulare alla base della malattia è la presenza di accumuli citoplasmatici contenenti GFAP e proteine da shock termico, note come fibre di Rosenthal, tali fibre compromettono l'integrità strutturale della sostanza bianca[12]; Il rapporto tra GFAP e la malattia di Alexander non è completamente noto, ma le mutazioni nella regione codificante del gene GFAP vengono associate all'insorgenza di tale malattia[13]; Si ritiene che il rapporto tra le fibre di Rosenthal e il fenotipo osservabile sia dovuto ad interferenze nelle interazioni con gli altri astrociti, e una possibile incapacità di mantenere integra la barriera ematoencefalica.

Relazione con patologie modifica

Alcune isoforme di GFAP vengono associate alla diminuzione della risposta alle infezioni acute o neurodegenerative[14]. GFAP può essere fosforilata in cinque siti (Thr7, Ser8, Ser13, Ser17 e Ser38) in risposta a numerosi stimoli. L'espressione di alcune isoforme GFAP risulta ridotta rispetto alla norma in risposta al fattore di necrosi tumorale-alfa, questo fattore è essenziale alla crescita dei fibroblasti, e glucocorticoidi, in colture cellulari. I-1 glicoproteina virale gp120 è in grado di inibire direttamente la fosforilazione di GFAP la quale risulta diminuita in risposta ad infezione cronica da HIV-1, varicella zoster, e pseudorabbia. diminuzioni dell'espressione di GFAP sono stati riscontrati: nella sindrome di Down, la schizofrenia, disturbo bipolare e la depressione[14]; In uno studio su 22 bambini sottoposti a ossigenazione extracorporea (ECMO), i bambini con livelli anormalmente elevati di GFAP avevano una probabilità 13 volte più elevata di morire ed una probabilità 11 volte più alta di soffrire di lesioni cerebrali rispetto ai bambini con normali livelli di GFAP; I livelli di GFAP vengono impiegati come marcatore di danno neurologico negli adulti che soffrono di ictus e lesioni cerebrali traumatiche[15].

Interazioni modifica

La proteina fibrillare acida della glia può formare interazioni di tipo proteina-proteina con MEN1[16] e PSEN1.[17]

Note modifica

  1. ^ AI, Wiltshire T, Batalov S, et al (2004). "A gene atlas of the mouse and human protein-encoding transcriptomes". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101 (16): 6062–7. doi:10.1073/pnas.0400782101. PMID 15075390.
  2. ^ a b Fuchs E, Weber K, Intermediate filaments: structure, dynamics, function, and disease, in Annu. Rev. Biochem., vol. 63, 1994, pp. 345–82, DOI:10.1146/annurev.bi.63.070194.002021, PMID 7979242.
  3. ^ GFAP è l'acronimo che identifica sia la proteina sia il gene
  4. ^ Bongcam-Rudloff, E.; Nister, M.; Betsholtz, C.; Wang, J.-L.; Stenman, G.; Huebner, K.; Croce, C. M.; Westermark, B., Human glial fibrillary acidic protein: complementary DNA cloning, chromosome localization, and messenger RNA expression in human glioma cell lines of various phenotypes, in Cancer Res., vol. 51, n. 5, 1991, pp. 1553–60, PMID 1847665.
  5. ^ a b c Reeves SA, Helman LJ, Allison A, Israel MA, Molecular cloning and primary structure of human glial fibrillary acidic protein, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 86, n. 13, 1989, pp. 5178–82, DOI:10.1073/pnas.86.13.5178, PMC 297581, PMID 2740350.
  6. ^ Inagaki M, Gonda Y, Nishizawa K, Kitamura S, Sato C, Ando S, Tanabe K, Kikuchi K, Tsuiki S, Nishi Y, Phosphorylation sites linked to glial filament disassembly in vitro locate in a non-alpha-helical head domain (abstract), in J. Biol. Chem., vol. 265, n. 8, 1990, pp. 4722–9, PMID 2155236. URL consultato il 13 giugno 2011 (archiviato dall'url originale il 6 marzo 2008).
  7. ^ Wheater , Istologia e anatomia microscopica
  8. ^ Serum GFAP is a diagnostic marker for glioblastoma multiforme. Jung CS, Foerch C, Schänzer A, Heck A, Plate KH, Seifert V, Steinmetz H, Raabe A, Sitzer M. Department of Neurosurgery, Ruprecht Karls University Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 400, 69120 Heidelberg, Germany.
  9. ^ Tardy M, Fages C, Le Prince G, Rolland B, Nunez J, Regulation of the glial fibrillary acidic protein (GFAP) and of its encoding mRNA in the developing brain and in cultured astrocytes, in Adv. Exp. Med. Biol., vol. 265, 1990, pp. 41–52, PMID 2165732.
  10. ^ Goss JR, Finch CE, Morgan DG, Age-related changes in glial fibrillary acidic protein mRNA in the mouse brain, in Neurobiol. Aging, vol. 12, n. 2, 1991, pp. 165–70, DOI:10.1016/0197-4580(91)90056-P, PMID 2052130.
  11. ^ Liedtke W, Edelmann W, Bieri PL, Chiu FC, Cowan NJ, Kucherlapati R, Raine CS, GFAP is necessary for the integrity of CNS white matter architecture and long-term maintenance of myelination, in Neuron, vol. 17, n. 4, 1996, pp. 607–15, DOI:10.1016/S0896-6273(00)80194-4, PMID 8893019.
  12. ^ HealthLink, Alexander Disease, su healthlink.mcw.edu, Medical College of Wisconsin, 25 novembre 2007.
  13. ^ Brenner M, Johnson AB, Boespflug-Tanguy O, Rodriguez D, Goldman JE, Messing A, Mutations in GFAP, encoding glial fibrillary acidic protein, are associated with Alexander disease, in Nat. Genet., vol. 27, n. 1, 2001, pp. 117–20, DOI:10.1038/83679, PMID 11138011.
  14. ^ a b Johnston-Wilson NL, Sims CD, Hofmann JP, Anderson L, Shore AD, Torrey EF, Yolken RH, Disease-specific alterations in frontal cortex brain proteins in schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder. The Stanley Neuropathology Consortium, in Mol. Psychiatry, vol. 5, n. 2, 2000, pp. 142–9, DOI:10.1038/sj.mp.4000696, PMID 10822341.
  15. ^ Protein Found to Predict Brain Injury in Children on ECMO Life Support, su hopkinschildrens.org, Johns Hopkins Children's Center, 19 novembre 2010. URL consultato l'11 dicembre 2010 (archiviato dall'url originale il 9 marzo 2012).
  16. ^ Juan Lopez-Egido, Cunningham Janet, Berg Mikael, Oberg Kjell, Bongcam-Rudloff Erik, Gobl Anders, Menin's interaction with glial fibrillary acidic protein and vimentin suggests a role for the intermediate filament network in regulating menin activity, in Exp. Cell Res., vol. 278, n. 2, United States, agosto 2002, pp. 175–83, DOI:10.1006/excr.2002.5575, ISSN 0014-4827 (WC · ACNP), PMID 12169273.
  17. ^ Anders Lade Nielsen, Holm Ida E, Johansen Marianne, Bonven Bjarne, Jørgensen Poul, Jørgensen Arne Lund, A new splice variant of glial fibrillary acidic protein, GFAP epsilon, interacts with the presenilin proteins, in J. Biol. Chem., vol. 277, n. 33, United States, agosto 2002, pp. 29983–91, DOI:10.1074/jbc.M112121200, ISSN 0021-9258 (WC · ACNP), PMID 12058025.

Bibliografia modifica

  • Kristjan R. Jessen & Rhona Mirsky Glial cells in the enteric nervous system contain glial fibrillary acidic protein Nature 286, 736 - 737 (14 August 1980); doi:10.1038/286736a0
  • J Rafael Gorospe; In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephens K, editors. SourceGeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-.2002 Nov 15. Alexander Disease PMID 20301351
  • Kraig RP, Dong LM, Thisted R, Jaeger CB. Spreading depression increases immunohistochemical staining of glial fibrillary acidic protein. J Neurosci. 1991 Jul;11(7):2187-98. PMID 1906091
  • Moskowitz MA, Nozaki K, Kraig RP. Neocortical spreading depression provokes the expression of c-fos protein-like immunoreactivity within trigeminal nucleus caudalis via trigeminovascular mechanisms. J Neurosci. 1993 Mar;13(3):1167-77. PMID 8382735
  • Bonthius DJ, Steward O. Induction of cortical spreading depression with potassium chloride upregulates levels of messenger RNA for glial fibrillary acidic protein in cortex and hippocampus: inhibition by MK-801. rain Res. 1993 Jul 30;618(1):83-94. PMID 8402181
  • Lian XY, Stringer JL. Energy failure in astrocytes increases the vulnerability of neurons to spreading depression. Eur J Neurosci. 2004 May;19(9):2446-54. PMID 15128398
  • Bonthius DJ, Lothman EW, Steward O. The role of extracellular ionic changes in upregulating the mRNA for glial fibrillary acidic protein following spreading depression. Brain Res. 1995 Mar 20;674(2):314-28. PMID 7796112
  • Kelley MS, Steward O. The role of postlesion seizures and spreading depression in the upregulation of glial fibrillary acidic protein mRNA after entorhinal cortex lesions. Exp Neurol. 1996 May;139(1):83-94. PMID 8635571
  • Bonthius DJ, Stringer JL, Lothman EW, Steward O. Spreading depression and reverberatory seizures induce the upregulation of mRNA for glial fibrillary acidic protein. Brain Res. 1994 May 9;645(1-2):215-24. PMID 8062084
  • Anderová M, Kubinová S, Mazel T, Chvátal A, Eliasson C, Pekny M, Syková E. Effect of elevated K(+), hypotonic stress, and cortical spreading depression on astrocyte swelling in GFAP-deficient mice. Glia. 2001 Sep;35(3):189-203. PMID 11494410
  • Schmidt-Kastner R, Wietasch K, Weigel H, Eysel UT. Immunohistochemical staining for glial fibrillary acidic protein (GFAP) after deafferentation or ischemic infarction in rat visual system: features of reactive and damaged astrocytes. Int J Dev Neurosci. 1993 Apr;11(2):157-74. PMID 7687085
  • Caggiano AO, Kraig RP. Eicosanoids and nitric oxide influence induction of reactive gliosis from spreading depression in microglia but not astrocytes. J Comp Neurol. 1996 May 20;369(1):93-108. PMID 8723705
  • Shen PJ, Gundlach AL. Prolonged induction of neuronal NOS expression and activity following cortical spreading depression (SD): implications for SD- and NO-mediated neuroprotection. Exp Neurol. 1999 Dec;160(2):317-32. PMID 10619550
  • Steward O, Kelley MS, Torre ER. The process of reinnervation in the dentate gyrus of adult rats: temporal relationship between changes in the levels of glial fibrillary acidic protein (GFAP) and GFAP mRNA in reactive astrocytes. Exp Neurol. 1993 Dec;124(2):167-83. PMID 8287920
  • Vijayan VK, Lee YL, Eng LF. Increase in glial fibrillary acidic protein following neural trauma. Mol Chem Neuropathol. 1990 Aug-Oct;13(1-2):107-18. PMID 2095779
  • Monzón-Mayor M, Alvarez M, Arbelo-Galván J, Romero-Alemán M, Yanes C, Plaza ML, Rodríguez JR, Rodríguez JJ, Toledano A. Long-term evolution of local, proximal and remote astrocyte responses after diverse nucleus basalis lesioning (an experimental Alzheimer model): GFAP immunocytochemical study. Brain Res. 2000 May 26;865(2):245-58. PMID 10821927
  • Brock TO, O'Callaghan JP. Quantitative changes in the synaptic vesicle proteins synapsin I and p38 and the astrocyte-specific protein glial fibrillary acidic protein are associated with chemical-induced injury to the rat central nervous system. J Neurosci. 1987 Apr;7(4):931-42. PMID 3106588
  • Petito CK, Morgello S, Felix JC, Lesser ML. The two patterns of reactive astrocytosis in postischemic rat brain. J Cereb Blood Flow Metab. 1990 Nov;10(6):850-9. PMID 2211878
  • Wagemann E, Schmidt-Kastner R, Block F, Sontag KH. Altered pattern of immunohistochemical staining for glial fibrillary acidic protein (GFAP) in the forebrain and cerebellum of the mutant spastic rat. J Chem Neuroanat. 1995 Mar;8(3):151-63. PMID 7598815
  • Schroeter M, Schiene K, Kraemer M, Hagemann G, Weigel H, Eysel UT, Witte OW, Stoll G. Astroglial responses in photochemically induced focal ischemia of the rat cortex. Exp Brain Res. 1995;106(1):1-6. PMID 8542965
  • Kálmán M, Hajós F. Distribution of glial fibrillary acidic protein (GFAP)-immunoreactive astrocytes in the rat brain. I. Forebrain. Exp Brain Res. 1989;78(1):147-63. PMID 2591509
  • Li J, Ding YH, Rafols JA, Lai Q, McAllister JP 2nd, Ding Y. Increased astrocyte proliferation in rats after running exercise. Neurosci Lett. 2005 Oct 7;386(3):160-4. PMID 16024173

Altri progetti modifica

Collegamenti esterni modifica

  • OMIM entries malattia di Alexander [1]
  • National Library of Medicine - Medical Subject Headings [2]
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