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I linfociti T helper, o linfociti T CD4 helper, sono i linfociti T ristretti per le molecole MHC di classe II che vengono attivati solamente dalle APC. Le azioni svolte dai linfociti helper sono molteplici e sono tutte svolte da sottopopolazioni specifiche per le funzioni che espletano. In generale si può dire che lo scopo dei linfociti T helper è quello di secernere citochine in seguito a stimolazione antigenica fungendo da "aiutanti" sia nella risposta immunitaria adattativa che innata, in aperta contrapposizione ai CD8 citotossici che svolgono un'azione diretta nell'uccisione delle cellule.

A partire dai linfociti T helper si sviluppano diverse sottopopolazioni in risposta a citochine prodotte durante le fasi precoci della risposta. Queste citochine possono essere prodotte dalle APC stesse o da altre cellule che si trovano nel sito della risposta. Recenti studi parlano di cellule dendritiche specializzate nel promuovere uno specifico differenziamento tramite produzione in grandi quantità delle citochine che servono. I linfociti T differenziati poi producono le citochine che li caratterizzano favorendo la propria popolazione e inibendo le altre. Questo differenziamento fa parte della specializzazione dell'immunità adattativa dal momento che sottotipi diversi possiedono funzioni effettrici ben diverse.

Indice

TH1Modifica

Il ruolo dei linfociti TH1 è principalmente la risposta a microbi intracellulari tramite l'attivazione di macrofagi.

Differenziamento e citochine rappresentativeModifica

 Lo stesso argomento in dettaglio: Interferone gamma.

I linfociti TH1 si formano grazie a IL-12 e all'interferone γ (IFN-γ) prodotti in risposta a microbi da parte di cellule dendritiche, macrofagi e linfociti NK. I batteri intracellulari (come Listeria o micobatteri) e alcuni parassiti causano una risposta innata che produce IL-12, IL-18 e IFN di tipo I, tutti potenzialmente in grado di attivare i TH1, mentre IFN-γ viene prodotto dai linfociti NK. In realtà IL-18 e IFN di tipo I sinergizzano con IL-12 garantendo una specificità anche nelle risposte virali. IFN-γ aumenta la polarizzazione verso TH1 e inibisce quella verso TH2 e TH17. Il differenziamento viene indotto dall'IFN-γ tramite l'attivazione del fattore trascrizionale STAT1 che attiva T-bet che a sua volta attiva la produzione di IFN-γ stesso. L'IL-12, invece, stimola STAT4 che stimola la produzione delle citochine. Vengono inoltre prodotti TNF e IL-10 che inibisce le cellule dendritiche e i linfociti TH1 fungendo da feedback negativo.

FunzioniModifica

 Lo stesso argomento in dettaglio: Macrofago.

La principale funzione dei linfociti TH1 è quella di attivare i macrofagi per l'uccisione dei microbi. È fondamentale chiarire che i linfociti svolgono solo un ruolo di attivatori e non partecipano attivamente alla distruzione dei patogeni, compito invece assegnato ai macrofagi. I macrofagi sono delle APC, quindi in grado di fagocitare antigeni, processarli ed esporli su molecole MHC di classe II che vengono poi riconosciuti dai linfociti T CD4. Per quanto riguarda i microbi intracellulari, entrano in gioco i linfociti TH1 che in risposta alla stimolazione dell'antigene esprimono sulla membrana CD40L e producono IFN-γ. Questi due prodotti sinergizzano stimolando fortemente l'attivazione classica dei macrofagi.

TH2Modifica

Il ruolo dei linfociti TH2 è principalmente la risposta ad elminti tramite l'attivazione di mastociti ed eosinofili.

Differenziamento e citochine rappresentativeModifica

I linfociti TH2 si formano in risposta ad elminti ed allergeni che stimolano nel contempo la produzione di interleuchina-4. A differenza dei TH1 che per formarsi hanno bisogno di risposte innate o infiammazioni (IL-12, IL-18, IFN di tipo I e IFN-γ si formano tutti come conseguenza di stimoli da parte di microbi che causano attivazione di macrofagi e linfociti NK con conseguente infiammazione) questi linfociti si formano in assenza di tutto questo, ma a seguito di stimolazioni ripetute e persistenti. IL-4 è prodotta da mastociti, basofili o eosinofili in seguito a contatto con l'elminta oppure a basse concentrazioni dagli stessi linfociti TH2 che, in caso di persistenza dell'antigene e della mancata infiammazione, aumenterà la sua produzione auto-stimolandosi. La produzione di IL-4, insieme a quella di IL-5 e IL-13 è incrementata dal fattore di trascrizione GATA-3 a sua volta attivato da STAT6 precedentemente stimolato dalla stessa IL-4. GATA-3 blocca anche la produzione di IL-12 bloccando la polarizzazione verso TH1. I linfociti TH2 producono tre tipi di citochine: IL-4, IL-5 e IL-13.

  • IL-4: presenta 4 domini ad α-elica e viene prodotta da mastociti, basofili e dagli stessi TH2 tramite STAT6. È coinvolta nell'inibizione degli scambi tra le sottoclassi IgG, mentre promuove lo scambio a IgE, sopprime l'attivazione classica dei macrofagi a favore di quella alternativa, stimola la peristalsi intestinale, induce il reclutamento di leucociti (specialmente eosinofili) e lo sviluppo dei TH2.
  • IL-5: è composta da un omodimero contenente 4 domini ad α-elica. Viene prodotta dai TH2 e dai mastociti e induce l'attivazione degli eosinofili e le risposte infiammatore ad essi correlati rendendoli capaci di legare le IgE opsonizzanti microbi.
  • IL-13: è formata da 4 α-eliche ed è prodotta da basofili, eosinofili e cellule NKT. Non è coinvolta nella polarizzazione dei TH2, ma solo nella sua funzione. Stimola l'attivazione alternativa dei macrofagi, la peristalsi intestinale, la produzione di muco dell'intestino e nelle vie respiratorie, induce il reclutamento di leucociti. È principalmente correlata all'insorgenza di malattie su base allergica.

Nel particolare i recettori per le IL-4 e IL-13 condividono la catena IL-4Rα che dimerizza con γc nel recettore per IL-4 e IL-13Rα1 per IL-13. I recettori per IL-13 sono espressi su una vasta gamma di cellule. IL-5 presenta un recettore formato da una catena α e una catena βc.

FunzioniModifica

A causa della grandezza degli elminti (troppo grandi per essere fagocitati) la risposta immunitaria classica contro di essi risulta inutile. Il differenziamento in TH2 permette di rispondere con efficienza. IL-4 e IL-13 stimolano la produzione di IgE specifiche e la loro azione opsonizzatrice che verranno riconosciute dagli eosinofili attivati da IL-5 o da mastociti attivati responsabili anche di infiammazioni e reazioni allergiche. Infine, IL-4 e IL-13 sono responsabili dell'attivazione alternativa dei macrofagi che, in contrapposizione con la distruzione di quella classica, produce la formazione di nuovo tessuto fibroso, secernendo fattori di crescita e creando nuovi vasi sanguigni.

TH17Modifica

Il ruolo dei linfociti TH17 è principalmente la risposta a funghi e batteri (soprattutto nel tratto gastrointestinale) richiamando i leucociti in sede di infezione.

Differenziamento e citochine rappresentativeModifica

I linfociti TH17 si formano grazie a IL-6, IL-1 e IL-23 prodotte in seguito alla stimolazione di funghi e batteri. È invece fortemente inibito da IFN-γ e IL-4, quindi la sua presenza è soppressa in caso di dosi massicce di TH1 e TH2. Per questo motivo anche l'azione indiretta di TGF-β stimola la differenziazione in TH17 dal momento che è un potente inibitore delle altre due sottopopolazioni. IL-23 sembra più importante per la proliferazione e il mantenimento di questa popolazione. IL-6 e IL-1 stimolano il fattore di trascrizione STAT3 che a sua volta aumenta l'espressione di queste citochine. I linfociti TH17 producono diverse interleuchine:

  • IL-17: non mostra molta omologia con le altre citochine, stimola il reclutamento di neutrofili in sede d'infezione e la loro produzione. Stimola anche la produzione di sostanze antimicrobiche.
  • IL-21: è prodotta dai linfociti T attivati e dalle cellule NK. È necessaria per la generazione dei linfociti T helper follicolari e per la stimolazione dei linfociti B nei centri germinali.
  • IL-22: ha la duplice ed opposta funzione dei proinfiammatore e mantenitore dell'integrità epiteliale promuovendo funzioni di barriera.

FunzioniModifica

Sebbene ancora poco conosciute, le funzioni dei TH17 sembrano quelle di richiamo dei granulociti neutrofili in sede d'infezione per la risposta contro batteri e funghi.

Linfociti T helper follicolariModifica

I linfociti T follicolari sono una particolare tipologia di linfociti T helper che una volta attivati esprimono una particolare chemochina, CXCR5, che li guida verso i follicoli dove entrano a far parte dell'attivazione dei linfociti B nella risposta immunitaria umorale. Il legame con i linfociti T follicolari è indispensabile per i B nello scambio di classe e nel differenziamento in plasmacellule. Producono IL-21 e IL-4 (ma in misura minore ai TH1) necessaria per lo scambio di classe.

BibliografiaModifica

  • Abbas, Lichtman, Pillai, Immunologia cellulare e molecolare, ELSEVIER, 2010. ISBN 88-214-3176-2
  • Abbas, Lichtman, Pillai, Immunologia cellulare e molecolare, ELSEVIER, 2012

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