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Prostaciclina

composto chimico
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La prostaciclina, PGI2 o prostaglandina I2, è un composto chimico di formula chimica C20H32O5[1] che in condizioni standard si presenta in fase solida.[2]

Prostaciclina
Nome IUPAC
acido (5Z)-5-[(3aR,4R,5R,6aS)-5-idrosi-4-[(E,3S)-3-idrossioct-1-enil]-3,3a,4,5,6,6a-esaidrociclopenta[b]furan-2-ilidene]pentanoico
Abbreviazioni
PGI2
Nomi alternativi
Prostaglandina I2, Epoprostenol, Vasociclina, Flolan, Veletri
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC20H32O5
Massa molecolare (u)352,5 g/mol
Numero CAS35121-78-9
Codice ATCB01AC09
PubChem5282411
DrugBankDBDB01240
SMILES
CCCCCC(C=CC1C(CC2C1CC(=CCCCC(=O)O)O2)O)O
Proprietà chimico-fisiche
Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua2,9
Indicazioni di sicurezza

Storia

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Nel 1970 Ts'ao notò che l'aggiunta di segmenti di vasi sanguigni nel plasma ricco di piastrine non ne induceva l'aggregazione a differenza del collagene ottenuto dagli stessi. Heynes e colleghi suggerirono che le cellule endoteliali potessero inibire l'aggregazione piastrinica come risultato di una ADPasi prodotta da queste cellule.[3]

Nel 1976 un gruppo di ricerca dei Wellcome Research Laboratories (Beckenham, Inghilterra), diretto da Vane, isolò una prostaglandina che dimostrava essere un potente inibitore dell'aggregazione piastrinica e la denominò prostaglandina X. Le venne dato il nome comune di prostaciclina per la presenza di due anelli nella struttura.[3]

Prese il nome di prostaglandina I sulla base dell'ordine alfabetico e il suffisso 2 perché deriva da acidi grassi con due legami insaturi.[3] Il farmaco è stato approvato per la prima volta nel 1995 per il trattamento della tromboflebite ricorrente e ipertensione arteriosa polmonare (IAP).[4]

Caratteristiche strutturali e fisiche

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Si tratta di un lipide facente parte della categoria degli eicosanoidi, in particolare della classe delle prostaglandine.[1]

Caratteristiche strutturali[5][6][7]
N. di atomi pesanti 25
N. di donatori di legami a idrogeno 3
N. di accettori di legami a idrogeno 5
N. di elementi stereogenici atomici definiti 5
N. di legami stereogenici definiti 2
N. di legami ruotabili 10
Massa monoisotopica 352,22497412 u
Superficie polare 87 Ų
Sezione d'urto 186,84 Ų [M-H]-

198,6 Ų [M+H]+ 196,67 Ų [M+Na]+

Abbondanza e disponibilità

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La prostaglandina I2 è presente nella maggior parte dei mammiferi che utilizzano la trombosi mediata dalle piastrine per la coagulazione del sangue.[8]

Reattività e caratteristiche chimiche

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La molecola risulta più stabile a pH alcalino, in particolare a pH superiori a 8,4.[3]

Spettri analitici

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Biochimica

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Il recettore IP è espresso in diversi organi, tra cui il rene, il fegato, il polmone e il cuore, e svolge effetti antinfiammatori in ciascuna di queste sedi.[11]

Sviluppo neonatale

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PGI2 è principalmente prodotto dalle cellule endoteliali e subendoteliali, entrambe derivanti dal mesoderma embrionale.[12] Nelle fasi fetali avanzate e nei primi stadi postnatali, PGI2 agisce come un importante vasodilatatore polmonare e contribuisce alla transizione cardiopolmonare alla nascita e allo sviluppo continuo del polmone.[13]

Le prostaglandine svolgono un ruolo essenziale nella chiusura degli shunt cardiaci prenatali. Sebbene non sia così significativa come la prostaglandina E2, i livelli di prostaglandina I2 aumentano in preparazione alla nascita.[13]

I neonati prematuri mostrano livelli ridotti di prostanoidi, il che potrebbe contribuire teoricamente all'aumento dei tassi di difetti congeniti, come la pervietà del dotto arterioso nei neonati pretermine.[14] Inoltre, basse dosi di prostaglandine possono aiutare a indurre il travaglio, in particolare nelle gravidanze oltre il termine.[15]

La prostaglandina E2 e I2 sono rilassanti vascolari naturali e gli inibitori della loro espressione sono utili come terapia per chiudere il dotto arterioso pervio nei neonati.[14] Gli inibitori della sintesi delle prostaglandine, come indometacina o ibuprofene, sono comunemente utilizzati per il trattamento della pervietà sintomatica del dotto arterioso nei neonati pretermine.[16]

Reni

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Nell'uomo, la PGI2 è prodotta nella corticale renale, mentre nei conigli il rene sintetizza la PGI2 da acido arachidonico endogeno ed esogeno. Nonostante il rene sia in grado di sintetizzare PGI2, produce principalmente trombossano a seguito di un'ostruzione ureterica,[17] pertanto PGI2 potrebbe agire come vasodilatatore per bilanciare l'azione vasocostrittiva del trombossano.[3]

Sistema cardiovascolare

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PGI2 regola il flusso sanguigno a livello coronarico e limita l'ipertensione sistemica. Come la PGE, PGI2 è importante nella regolazione della pressione sanguigna e, diversamente dalla PGE, non viene completamente inattivata nella piccola circolazione.[18][19]

Sistema riproduttivo

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PGI2 e 6-cheto-PGF1α vengono prodotti nell'utero dai vasi placentari e nelle vescicole seminali. Vi sono dati che evidenziano il ruolo della PGI2 nella fisiologia uterina e che indicano come il composto regoli il flusso sanguigno tra la placenta e il feto.[20]

PGI2 stimola una risposta contrattile bifasica, pertanto potrebbe funzionare come agente di bilanciamento dell'attività stimolante miometriale intrinseca di altre prostaglandine, in particolare della PGF1α. È stato inoltre dimostrato che PGI2 è il principale endoperossido fetale portando alla conclusione che essa sia un importante regolatore del flusso sanguigno fetale.[21]

Stomaco

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A livello gastrico la PGI2:[22]

Infiammazione

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Durante l'infiammazione vengono rilasciate prostaglandine della serie E (PGE1 e PGE2) e PGI2. A differenza delle PGE, PGI2 potenzia la risposta infiammatoria senza alterare la permeabilità vascolare, ma potenziando la permeabilità vascolare indotta da istamina, serotonina o ADP.[23] La molecola inoltre promuove la chemiotassi.[24] La produzione di PGI2viene attivata in diversi contesti di infiammazione di tipo 2 ed è principalmente implicata come fattore immunomodulatore, agendo nella fase di risoluzione dell'infiammazione.[25][26]

Biosintesi

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La prostaglandina I2 viene sintetizzata tramite COX-2 e PGIS dai fosfolipidi di membrana in risposta a stimoli pro-infiammatori mediati da citochine, fattori di crescita o altri stimoli fisici e chimici esogeni.[12][8] Il processo prevede l'intervento sequenziale della fosfolipasi A2 per liberare l'acido arachidonicodai fosfolipidi di membrana, della prostaglandina H sintetasi per catalizzare la ciclo-ossigenazione dell'acido arachidonico a formare PGG2 e la sua riduzione a PGH2, nonché della PGI2 sintetasi (isomerasi) per la trasformazione della PGH2 in PGI2.[27]

La PGI2 sintetasi è inibita dai perossidi lipidici,[28] dalla tranilcipromina e dall'acido 15-idrosiarachidonico. È stato dimostrato che le piastrine non rilasciano endoperossidi senza che vi sia inibizione della trombossano sintetasi.[3] PGI2 è principalmente sintetizzata nelle cellule endoteliali vascolari e nelle cellule muscolari lisce, ma viene prodotta anche nei fibroblasti, nelle cellule dendritiche follicolari e nelle cellule nutrici timiche.[12]

L'attivazione endoteliale della protein chinasi attivata da mitogeno p38 (MAPK p38) inibisce l'aggregazione piastrinica inducendo la produzione di PGI2.[29]

Patologie

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Nei pazienti con sepsi, trauma o ARDS la produzione di PGI2 aumenta.[29] La via metabolica della PGI2 risulta alterata nei pazienti affetti da IAP.[30] Lo sbilanciamento delle concentrazioni relative di PGI2 e trombossano viene considerato un evento precoce nella formazione di trombi vascolari a livello coronarico e cerebrale.[24]

La produzione di PGI2 risulta ridotta in pazienti con danno endoteliale subletale causate da alterazioni del flusso ematico renale e ischemia renale.[24] La ridotta formazione di PGI2 e PGE2 a livello renale determina vasocostrizione e ritenzione di sodio ed acqua che a loro volta tendono ad aumentare la pressione sanguigna.[27]

Farmacologia e tossicologia

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Farmacocinetica

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Studi sugli animali hanno dimostrato una clearence elevata (93 ml/min per kg di peso corporeo), un ridotto volume di distribuzione (357 ml/kg) e una breve emivita (2,7 min).[31] Nel sangue umano a 37°C e pH 7,4, PGI2 ha un'emivita di 2 minuti[3] e viene idrolizzata rapidamente in 6-cheto-PGF1α, che può essere rilevata e misurata nelle urine (82%).[8][31][32]

La PGI2 viene inoltre metabolizzata a 6,15-dicheto-13,14-diidro-PGF1α[31] (attivo)e in altri 14 metaboliti minori che vengono ritrovati nelle urine.[33] A 22°C la sua attività si blocca in 20 minuti circa.[3]

Farmacodinamica

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È il più potente inibitore naturale conosciuto dell'aggregazione piastrinica,[8] tuttavia è un inibitore meno potente dell'adesione piastrinica.[3] PGI2 si lega al recettore IP, un recettore accoppiato a proteine G (GPCR) che si trova principalmente sulle membrane cellulari delle piastrine, della muscolatura liscia e di alcune cellule immunitarie.[12] Come la maggior parte dei GPCR, IP è una proteina a sette domini transmembrana che si associa a una proteina G (proteina α-stimolatoria legante nucleotidi di guanosina).[34]

Quando PGI2 si lega al recettore, la subunità α della proteina G scambia GDP con GTP e si dissocia dal resto del GPCR per attivare l'adenilato ciclasi, che inizia a produrre cAMP.[35] L'aumento dei livelli di cAMP provoca la fosforilazione di proteine essenziali a valle, portando infine all'inibizione dell'aggregazione piastrinica, al rilassamento della muscolatura liscia e alla riduzione della proliferazione cellulare.[34]

A livello molecolare PGI2 è 10 volte più attiva di PGD2, 30 volte più attiva di PGE1 e 100 volte più attiva di 6-cheto-PGF1α nello stimolare la produzione di cAMP. L'effetto di PGI2 sulle piastrine è favorito da inibitori della degradazione del cAMP.[3] La PGI2 non è coinvolta nella reversione acuta della trombosi, ma piuttosto, quando i mediatori infiammatori aumentano in circolazione in risposta a un danno o alla rottura di una ateroma, gli enzimi COX-2 vengono sovraregolati e ne aumentano la produzione.[34]

L'aumento della produzione di PGI2 previene l'aggregazione piastrinica e riduce il rischio di trombosi, grazie alla sua maggiore espressione nel sistema vascolare cardiaco, in particolare durante un infarto miocardico.[34] La PGI2 esercita potenti effetti vasodilatatori agendo sulla muscolatura liscia come un rilassante. Inoltre, gli enzimi COX-2 e la corrispondente PGI-sintasi vengono sovraregolati in condizioni di ipossia per favorire una risposta vasodilatatoria.[36] Questi recettori sono presenti in livelli aumentati nella vascolatura polmonare e si sospetta che svolgano un ruolo protettivo in tale sede.[37]

Effetti del composto e usi clinici

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PGI2 agisce favorendo la vasodilatazione nelle cellule endoteliali vascolari e nei vasi polmonari. La PGI2 presenta inoltre sia proprietà citoprotettive, sia antiproliferative.[30] A livello ematologico, inibisce anche l'aggregazione piastrinica, la proliferazione dei fibroblasti e l'adesione dei leucociti.[38][39] La somministrazione farmacologica di analoghi della PGI2 è utile nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare, della malattia occlusiva periferica e delle complicanze vascolari diabetiche.[12]

Nella formulazione endovenosa e sottocutanea, viene utilizzata per il trattamento dell'ipertensione polmonare primitiva migliorando i sintomi, l'emodinamica e la sopravvivenza. La formulazione endovenosa viene riservata ai casi più gravi o con maggior deterioramento clinico e può essere utilizzata in attesa del trapianto. La formulazione sottocutanea migliora le capacità funzionali e l'emodinamica, ma esistono problemi legati al dolore nel sito d'iniezione.[40]

La PGI2 può promuovere anche la riparazione della cartilagine.[41]

Controindicazioni ed effetti collaterali

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Alcuni pazienti con ipertensione polmonare hanno sviluppato edema polmonare durante l'inizio della terapia, il che potrebbe essere associato alla malattia veno-occlusiva polmonare. Nella fase iniziale della terapia gli effetti collaterali più comuni sono:[42]

Nelle fasi successive gli effetti collaterali includono anche:[42]

Interazioni

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Gli inibitori selettivi della COX-2 possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari, probabilmente perché alterano la produzione di PGI2 delle cellule endoteliali.[24] La PGI2 viene inibita dall'aspirina.[41]

Note

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