Non sappiamo quando si verificò il primo caso di [[vaiolo]]: il primo di cui si abbia traccia archeologica è la mummia di [[Ramses V]] (morto sicuramente prima del 1140 a.C., per la [[cronologia alta]] di Redford nel 1156 a.C.), faraone della [[XX dinastia egizia|XX dinastia]], nipote del [[Ramses III]] che aveva sconfitto i popoli del mare. Anche alcune ricerche genetiche ipotizzano l'origine del vaiolo attorno al 1000 a.C. o poco prima<ref>{{Cita pubblicazione |lingua=en |autore =George L. Spaeth |titolo=Reversibility of optic disc cupping. A phenomenon that may change the management of glaucoma |url=httphttps://archopht.jamanetwork.com/mobile/article.aspx?articleid=638120 |rivista=Archives of Ophthalmology |volume=107|numero=11|data=novembre 1989|pp=1583–1584 |editore=American Medical Association |pmid=2818276}}</ref>. Potrebbe però essere anche molto più antica, ma aver raggiunto il Medio Oriente e l'Africa dall'India solo in quel periodo. Vi è quindi un indizio di coincidenza tra il collasso dell'età del bronzo e la comparsa di una delle malattie epidemiche peggiori: in zone in cui non era stato presente in precedenza, come ad esempio il [[Giappone]] nel 735-737 d.C. o il [[Messico]] nel 1520, il vaiolo fu infatti responsabile della morte di almeno un terzo della popolazioni nel giro di meno di un decennio, e in alcune zone delle Americhe e dell'[[Oceania]] fu responsabile di tassi di mortalità {{chiarire|protratti}} dell'80-90%. Un'epidemia simile potrebbe aver indebolito notevolmente tutte le civiltà colpite, e aver rappresentato da solo un collasso demografico e una perdita di fiducia nei valori tradizionali (specie politici e religiosi) ed aperto la strada a vari rivolgimenti e migrazioni, come si verificò in Messico e in [[Perù]] al principio del XVI secolo.
