Nonostante il suo prestigio tra i membri del Collegio cardinalizio, nel tempo si sviluppò una rivalità con il cardinale [[Rodrigo Borgia]]. Alla morte di [[papa Innocenzo VIII]], nel [[1492]], il Borgia, per mezzo di un accordo segreto con [[Ascanio Sforza]], riuscìfu ail venirepiù elettovotato al [[Conclave del 1492|conclave]], spuntandola sul della Rovere con una larga maggioranza, e assumendoassunse il nome di [[Papa Alessandro VI|Alessandro VI]]. Della Rovere decise di cercare rifugio a [[Ostia (città antica)|Ostia]], di lì raggiunse [[Genova]] e dopo pochi mesi si trasferì a [[Parigi]], dove incitò [[Carlo VIII di Francia|Carlo VIII]] ad intraprendere la conquista di [[Napoli]].
SbarcòDella Rovere sbarcò con il giovane Re di Francia nel Lazio. Accompagnandolo in luoghi ben conosciuti (era vescovo di [[Velletri]]), il della Rovere entrò a [[Roma]] con lui, e si impegnò a convocare un concilio che indagasse la condotta del Papa, in vista di una sua deposizione. Ma Alessandro, essendosi fatto amico un ministro di Carlo, Briçonnet, con l'offerta del cardinalato, riuscì a contrastare le macchinazioni del rivale. Alla morte di Alessandro nel [[1503]], della Rovere appoggiò la candidatura del cardinale [[Papa Pio III|Francesco Todeschini Piccolomini]] che venne consacrato con il nome di [[Papa Pio III|Pio III]], ma che già soffriva per una malattia incurabile, della quale morì dopo soli ventisei giorni.
