Anestetico generale: differenze tra le versioni
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[[File:US Navy 030513-N-1577S-001 Lt. Cmdr. Joe Casey, Ship's Anesthetist, trains on anesthetic procedures with Hospital Corpsman 3rd Class Eric Wichman aboard USS Nimitz (CVN 68).jpg|miniatura|Anestesia generale]]
Gli '''anestetici generali''' sono una eterogenea classe di [[farmaco|farmaci]] che, con diverso meccanismo d'azione (in alcuni casi non ancora ben chiarito), sono in grado di deprimere il [[sistema nervoso centrale]] privandolo dello stato di coscienza. Vengono utilizzati dall'[[anestesista]] per indurre [[anestesia generale]].<ref name=":0">{{Cita pubblicazione|nome=Emery N.|cognome=Brown|nome2=Patrick L.|cognome2=Purdon|nome3=Christa J.|cognome3=Van Dort|data=2011|titolo=General anesthesia and altered states of arousal: a systems neuroscience analysis|rivista=Annual Review of Neuroscience|volume=34|pp=601–628|accesso=2020-09-02|doi=10.1146/annurev-neuro-060909-153200|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21513454}}</ref>
== Classificazione ==
Gli anestetici generali sono classificati comunemente in base al meccanismo di somministrazione. Tali vie sono due: la [[via inalatoria]] e la [[Fleboclisi|via endovenosa]].
=== Anestetici inalatori ===
Gli anestetici per via inalatoria sono farmaci liquidi con una bassa [[Pressione di vapore|tensione di vapore]] che si trasformano in vapore al passaggio dell'[[ossigeno]]. La loro somministrazione prevede dunque l'utilizzo di speciali [[nebulizzatori]] che [[Aerosol|vaporizzano]] il liquido, che viene dunque incanalato e dispensato al paziente attraverso una [[Maschera dell'ossigeno|maschera]].<ref
* [[sevoflurano]] (il più recente, rapido e maneggevole dei gas anestetici)
* [[isoflurano]]
* [[desflurano]] (tra i più impiegati, specie per il fast-track, ossia risveglio veloce e rapida dimissione del paziente)
Gli anestetici volatili più vecchi e meno popolari includono:
*
*[[enflurano]].
* [[protossido d'azoto]] (molto utilizzato in diversi regimi anestetici, il suo utilizzo oggi risulta limitato per l'alta incidenza di nausea e vomito post-operatori (PONV) e per l'impatto ambientale)▼
Questi sono tutti anestetici inalatori alogenati. Infine, si ha
▲*
=== Anestetici endovenosi ===
Gli anestetici per via endovenosa sono farmaci che vengono iniettati nel paziente direttamente in una vena. Di solito si usano le iniezioni endovenose, poiché sono più veloci, generalmente meno dolorose e più affidabili delle iniezioni intramuscolari o sottocutanee. Fanno parte di tale gruppo sei categorie di farmaci anestetici:
*[[Benzodiazepine]] come il [[midazolam]] e il [[diazepam]], sono sedativi e vengono utilizzate in combinazione con altri anestetici generali.<ref name=":0" />
▲** [[Tiopentale]] (molto impiegato negli anni passati; fu usato come [[siero della verità]] dalla [[Dipartimento di Giustizia degli Stati Uniti d'America|polizia americana]])
* [[Oppiodi]] come la [[morfina]] e il [[fentanil]].
* [[Sedazione|Sedativo]]-[[Ipnosi|ipnoici]] come l'[[etomidate]].▼
▲* [[Sedazione|Sedativo]]-[[Ipnosi|ipnoici]]
* [[Propofol]] (utilizzato soprattutto per l'induzione, ma anche per il mantenimento dell'anestesia generale. L'induzione del paziente prevede l'infusione di propofol in bolo generalmente a 2 mg/kg; il mantenimento dell'anestesia generale si realizza mediante infusione continua con pompa siringa. Il propofol è anche utilizzato in terapia intensiva per mantenere il coma farmacologico, generalmente in associazione con un [[oppioide]] (di solito [[remifentanil]]).
* [[Ketamina]], utilizzata nel Regno Unito come "anestesia sul campo", ad esempio in incidenti stradali o situazioni in non c'è abbastanza tempo per spostarsi in una sala operatoria. Negli stati uniti è utilizzata anche in campo operativo. <ref name=":1" />
==Impiego==
Gli anestetici inalatori sono a tutti gli effetti degli anestetici generali, data la loro capacità di garantire una anestesia chirurgica completa (anche se quasi sempre al costo di un dosaggio elevato). Al contrario, fra gli agenti endovenosi attualmente noti non esiste un [[farmaco]] che possa garantire una anestesia chirurgica completa quando somministrato da solo. Per questo motivo vengono utilizzati quasi sempre in associazione. Nonostante tali caratteristiche, tutti gli anestetici generali vengono comunemente impiegati in combinazione con altri farmaci, anestetici e non. Tali associazioni tra farmaci possono essere:
*tra soli agenti inalatori: anestesia inalatoria
*tra soli agenti endovenosi: anestesia totalmente endovenosa
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==Meccanismo d'azione==
Un anestetico per poter agire con efficacia deve avere buone caratteristiche [[
Lo sviluppo di questi farmaci, è stato effettuato con tecniche empiriche. Si distinguono a tal proposito due tesi. La teoria lipidica e quella dei canali. Secondo la teoria lipida, essendo farmaci lipofili, riuscirebbero a penetrare nelle membrane biologiche, intercalandosi nella [[membrana cellulare]], variandone le caratteristiche e la permeabilità. Secondo la teria dei canali ionici, entrerebbero nella cellula e si legherebbero ai canali di membrana, variando la permeabilità agli ioni. La variazione della concentrazione ionica causerebbe la variazione dello stato di coscienza.
=== Agonisti del recettore GABA<sub>A</sub> ===
I [[Recettore GABA A|recettori GABA<sub>A</sub>]] sono canali del cloro che [[Iperpolarizzazione|iperpolarizzano]] i neuroni e funzionano come recettori inibitori del SNC. Gli anestetici generali agonisti del recettore GABA<sub>A</sub> sono usati per indurre uno stato di sedazione e/o incoscienza. Tali farmaci includono propofol, etomidato , isoflurano , benzodiazepine e barbiturici.<ref name=":0" /><ref name=":4">{{Cita libro|cognome=Goodman, Louis S. (Louis Sanford), 1906-2000.|cognome2=Brunton, Laurence L.|cognome3=Chabner, Bruce.|titolo=Goodman & Gilman's pharmacological basis of therapeutics.|url=https://www.worldcat.org/oclc/498979404|accesso=2020-09-02|edizione=12th ed.|data=2011|editore=McGraw-Hill|OCLC=498979404|ISBN=978-0-07-162442-8}}</ref><ref name=":5">{{Cita libro|cognome=Katzung, Bertram G.|cognome2=Trevor, Anthony J.|titolo=Basic and clinical pharmacology|url=https://www.worldcat.org/oclc/875520239|accesso=2020-09-02|edizione=Thirteenth edition|OCLC=875520239|ISBN=0-07-182505-3}}</ref>
=== Antagonisti del recettore NMDA ===
La ketamina è un antagonista del [[recettore NMDA]], viene utilizzata per i suoi effetti analgesici e [[off-label]] per i suoi effetti antidepressivi. Questo farmaco è usato con altri anestetici generali per aiutare a mantenere uno stato di anestesia generale. La somministrazione di ketamina porta a uno stato dissociativo, in cui può sperimentare allucinazioni uditive e visive. La ketamina sembra legarsi preferenzialmente ai recettori NMDA sugli [[Interneurone|interneuroni]] [[GABAergico|GABAergici]], il che può spiegare i suoi effetti.<ref name=":0" /><ref name=":4" /><ref name=":5" />
=== Attivazione dei canali del potassio (K<sub>2P</sub>s) ===
I canali del potassio a due pori (K<sub>2P</sub>s) modulano la conduzione del potassio che contribuisce al [[potenziale di membrana]] a riposo nei neuroni. L'apertura di questi canali facilita una corrente iperpolarizzante, che riduce l'eccitabilità neuronale. Questi canali sono influenzati dagli anestetici generali (specialmente gli anestetici inalatori alogenati) e sono attualmente oggetto di studi come potenziali bersagli. La famiglia di canali comprende sei sottofamiglie, che includono 15 membri. Tredici di questi canali sono influenzati da anestetici generali. Sebbene non sia stato confermato che gli anestetici generali si leghino direttamente a questi canali, né sia chiaro come questi farmaci influenzino la conduttanza, studi [[Elettrofisiologia|elettrofisiologici]] hanno dimostrato che alcuni anestetici generali provocano l'attivazione del canale K<sub>2P</sub>. È stato dimostrato che l'attivazione del canale indotta da farmaci dipende da amminoacidi specifici. Inoltre, gli effetti di alcuni anestetici generali sono meno pronunciati nei [[Topo knockout|topi knock-out]] K<sub>2P</sub> , rispetto ai [[Wild type|wild-type]].<ref name=":3" /><ref name=":2" /><ref name=":4" />
=== Altri ===
* Gli agonisti dei [[recettori oppioidi]] sono principalmente utilizzati per i loro effetti [[Farmaco antalgico|analgesici]]. Questi farmaci però possono provocare [[sedazione]]. Questo effetto è mediato dall'azione degli oppioidi sui recettori degli oppioidi e dell'[[acetilcolina]]. Sebbene questi farmaci diminuiscano l'eccitazione, non provocano perdita di coscienza. Per questo motivo, vengono utilizzati insieme ad altri anestetici generali per mantenere l'anestesia generale. Tali farmaci includono morfina, fentanil, idromorfone e remifentanil.<ref name=":5" /><ref name=":0" />
* La dexmedetomidina è un agonista del [[recettore adrenergico]] alfa2 che da una sedazione simile al sonno non [[Rapid eye movement|REM]]. Viene utilizzato off-label insieme ad altri anestetici per mantenere l'anestesia generale.
* Gli antagonisti del [[recettore della dopamina]] hanno proprietà sedative e [[Antiemetico|antiemetiche]]. In precedenza, venivano utilizzati con gli oppioidi per provocare l'anestesia neurolettica ([[Catalessia|catalessi]]). Non sono più utilizzati perché i pazienti erano spesso consapevoli delle procedure mediche eseguite, ma non potevano muoversi o esprimersi. Tali farmaci includono aloperidolo e droperidolo.<ref name=":0" />
== Effetti collaterali ==
Gli anestetici generali possono causare una riduzione della [[Pressione del sangue|pressione sanguigna]] data dalla riduzione della contrattilità cardiaca e la dilatazione del sistema vascolare. Il calo della pressione può attivare un aumento riflesso della frequenza cardiaca, a causa di un meccanismo di feedback mediato dai [[Barocettore|barocettori]] . Alcuni anestetici però bloccano questo riflesso.<ref name=":4" /><ref name=":5" /> I pazienti in anestesia generale sono a rischio di [[ipotermia]], poiché la vasodilatazione aumenta la dispersione del calore attraverso la circolazione sanguigna periferica. Questi farmaci riducono la soglia di temperatura corporea alla quale vengono attivati i meccanismi di [[termoregolazione]] autonomica in risposta al freddo (mentre aumentano la soglia alla quale vengono attivati i meccanismi di termoregolazione in risposta al calore).<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Barkha|cognome=Bindu|nome2=Ashish|cognome2=Bindra|nome3=Girija|cognome3=Rath|data=2017-07|titolo=Temperature management under general anesthesia: Compulsion or option|rivista=Journal of Anaesthesiology, Clinical Pharmacology|volume=33|numero=3|pp=306–316|accesso=2020-09-02|doi=10.4103/joacp.JOACP_334_16|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29109627}}</ref>
Gli anestetici influenzano la [[respirazione]]. Gli anestetici per inalazione provocano [[broncodilatazione]], aumento della frequenza respiratoria e riduzione del volume corrente. L'effetto netto è una depressione della respirazione.<ref name=":5" /> Gli anestetici attenuano i riflessi che impediscono le ostruzioni delle vie aeree (es. [[vomito]] e [[tosse]]). Inoltre provocano una riduzione del tono dello [[sfintere esofageo inferiore]], che rende i pazienti particolarmente inclini all'[[asfissia]].<ref name=":4" />
Gli anestetici generali influenzano anche la zona trigger dei [[Chemiorecettore|chemocettori]] e il centro del vomito del tronco cerebrale, provocando nausea e vomito dopo il trattamento.<ref name=":4" />
== Farmacocinetica ==
=== Farmaci per via endovenosa ===
==== Induzione ====
Gli anestetici generali somministrati per via endovenosa sono molecole piccole e altamente lipofile. Queste caratteristiche facilitano la loro rapida distribuzione nel cervello e nel midollo spinale, che sono entrambi altamente vascolarizzati e lipofili. È qui che le azioni di questi farmaci portano all'induzione dell'anestesia generale.<ref name=":4" />
==== Eliminazione ====
Dopo la distribuzione nel [[sistema nervoso centrale]] (SNC), il farmaco anestetico si diffonde nei muscoli e nei visceri, principalmente nei tessuti adiposi . Nei pazienti a cui è stata somministrata una singola dose di farmaco, la ridistribuzione provoca l'interruzione dell'anestesia generale. Pertanto la durata dell'effetto del farmaco dipende esclusivamente dalla cinetica di ridistribuzione.<ref name=":4" />
L'emivita di un farmaco anestetico dopo un'infusione prolungata invece dipende dalla cinetica di ridistribuzione del farmaco, dal [[metabolismo]] nel fegato e dalla concentrazione del farmaco nei grassi. Quando grandi quantità di anestetico sono sciolte nelle riserve di grasso corporeo, si può avere un rallentamento della ridistribuzione che prolunga gli effetti sul SNC. Per questo motivo, si dice che l'emivita dipenda dal contesto. In genere, le infusioni prolungate di anestetici determinano un'emivita più lunga del farmaco, un'eliminazione rallentata e un prolungamento dell'anestesia generale.<ref name=":4" />
=== Farmaci inalatori ===
==== Induzione ====
L'induzione dell'anestesia è facilitata dalla diffusione dell'anestetico nel cervello e nel midollo spinale. La diffusione in tutto il corpo procede fino a quando la pressione parziale del farmaco nei tessuti è equivalente alla pressione parziale del farmaco nei polmoni.<ref name=":4" /> Gli operatori sanitari possono controllare la velocità di induzione dell'anestesia e le concentrazioni tissutali dell'anestetico variando la pressione parziale dell'anestetico. Una maggiore pressione parziale del farmaco nei polmoni determina una più rapida diffusione in tutto il corpo e una concentrazione tissutale massima più elevata. Anche la frequenza respiratoria e il volume inspiratorio influenzano la velocità di inizio dell'anestesia, così come l'entità del flusso sanguigno polmonare.<ref name=":5" />
Il [[Coefficiente di ripartizione (chimica)|coefficiente di ripartizione]] di un farmaco gassoso è indice della sua solubilità nei vari tessuti. Gli anestetici per inalazione hanno solubilità tissutali e coefficienti di partizione molto diversi fra loro. Gli anestetici molto solubili richiedono quantità elevate di farmaco per aumentare la pressione parziale all'interno di un dato tessuto, mentre gli anestetici poco solubili necessitano di quantità inferiori. In generale, gli anestetici inalatori poco solubili raggiungono l'equilibrio più rapidamente. Gli anestetici che hanno un alto coefficiente di ripartizione sangue-grasso raggiungono l'equilibrio più lentamente, vista la minima vascolarizzazione del tessuto adiposo, che funge da serbatoio per il farmaco.<ref name=":4" />
==== Eliminazione ====
Dopo la diffusione nei polmoni, gli anestetici inalati vengono eliminati tramite [[espirazione]]. Questo processo dipende dal coefficiente di ripartizione del gas, la solubilità nei tessuti, il flusso sanguigno nei polmoni, la frequenza respiratoria e il volume inspiratorio del paziente.<ref name=":5" /> Per i gas che hanno una solubilità tissutale minima, l'interruzione dell'anestesia si verifica con la stessa rapidità con cui inizia l'anestesia. Per i gas che hanno un'elevata solubilità dei tessuti, l'interruzione dell'anestesia dipende dal contesto. Come nelle infusioni endovenose di anestetico, l'erogazione prolungata di gas anestetici altamente solubili aumenta l'emivita, rallentata l'eliminazione e prolunga l'anestesia.<ref name=":5" />
Di solito gli anestetici inalatori non vengono eliminati tramite metabolismo.<ref name=":5" />
== Note ==
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