Nel gennaio 2021, arriva in semifinale all'[[Antalya Open 2021 - Doppio|Antalya Open]] (ATP 250) in coppia con [[Salvatore Caruso]] e sale al 90º posto del ranking. Il mese dopo viene convocato per la prima volta a rappresentare l'Italia all'[[ATP Cup 2021|ATP Cup]]<ref>{{cita web|url=https://www.tennisitaliano.it/tennis-andrea-vavassori-nazionale-atp-cup-australia-sonego-48349|titolo=Azzurro Vavassori: dal campetto del nonno alla nazionale|data=7 gennaio 2021|accesso=1 febbraio 2021}}</ref> disputando un incontro in coppia con [[Simone Bolelli|Bolelli]] nel quale igli dueitaliani sono sconfitti da [[Nicolas Mahut|Mahut]] e [[Édouard Roger-Vasselin|Roger-Vasselin]]. Il 10 febbraio vince per la prima volta una partita dello [[Slam]] agli [[Australian Open 2021 - Doppio maschile|Australian Open]] in coppia con [[Lorenzo Sonego|Sonego]] contro la coppia [[Benoît Paire|Paire]]/[[Romain Arneodo|Arneodo]] prima di perdere da Bolelli e [[Máximo González|González]]. Il 10 aprile vince il suo primo titolo ATP, il Sardegna Open, in coppia con Lorenzo Sonego, superando in finale Bolelli/Gonzalez per 6-3, 6-4. A fine torneo sale alla 71ª posizione del ranking. Due settimane più tardi raggiunge con [[Matteo Berrettini]] la semifinale al 250 di [[Serbia Open 2021|Belgrado]], risultato che lo porta il 3 maggio al 70º posto mondiale. Nei successivi 9 tornei vince in totale due soli incontri e viene eliminato al primo turno agli Internazionali d'Italia, al Roland Garros e a Wimbledon. Raggiunge quindi la semifinale al Challenger di [[Salzburg-Anif Challenger 2021|Salisburgo]] e i quarti nei tornei ATP di [[Swedish Open 2021|Båstad]] e [[Generali Open 2021|Kitzbühel]].
