Patinkin fin da piccolo ha vantatovanta doti vocali non comuni, cantando nelle sinagoghe della sua città e in feste familiari. Ha inIn seguito frequentatofrequenta la Kenwood High School, l'Università del Kansas e la [[Juilliard School]] of Drama. Il suo debutto nel mondo dello spettacolo avvenneavviene a cavallo fra il [[1978]]ede il [[1979]] con l'interpretazione sui palcoscenici di [[Broadway]] del ruolo del ''[[Che Guevara|Che]]'' nel musical ''[[Evita (musical)|Evita]]'' (interpretazione che gli ha valsovale il Tony Award). Nei decenni successivi interpretòinterpreta alcuni importanti musical, tra cui le produzioni originali di ''[[Sunday in the Park with George]]'' di [[Stephen Sondheim]] e ''[[The Secret Garden (musical)|The Secret Garden]]''.
È conosciuto al grande pubblico, oltre che per il ruolo di ''Avigdor'' nel film ''[[Yentl]]'' (1983) diretto da [[Barbra Streisand]] nel [[1983]], anche per quello di ''Inigo Montoya'' ricoperto nel [[1987]] in ''[[La storia fantastica]]'' (1987), per il ruolo del Dr. Jeffrey Geiger nella [[serie tv]] ''[[Chicago Hope]]'', e per la sua interpretazione, nel [[2005]], dell'agente speciale ''Jason Gideon'', capo dell'Unità di Analisi Comportamentale nel [[serial televisivo]] ''[[Criminal Minds]]'', telefilm da lui abbandonato all'inizio della terza serie.
Nel 1990 ha partecipatopartecipa al film ''[[Dick Tracy (film 1990)|Dick Tracy]]'', di [[Warren Beatty]], ede incisoincide la canzone ''What canCan youYou loseLose'', in duetto con la popstar [[Madonna (cantante)|Madonna]], presente nell'album ''[[I'm Breathless]]''. Occorre ricordare che Patinkin venneviene preso in considerazione da [[Giuliano Montaldo]] per il ruolo principale nel ''[[Marco Polo]]'' televisivo e che, in un'intervista al regista sul set, quest'ultimo lo presenta come tale alla stampa. Ha partecipatoPartecipa al primo ciak, ma,essendosirinuncia appenaal sposatoruolo epoiché scoprendole cheriprese avrebbeprevedono dovutoun giraresoggiorno moltidi parecchi mesi in [[Mongolia senza la possibilità di chiamarla, non ha sopportato l'idea della lontananza]], per cui ilviene ruolosostituito sarà poi affidato ada Ken Marshall. Dal [[2011]] è nel [[cast (cinema)|cast]] della [[serie televisiva]] ''[[Homeland - Caccia alla spia]]'', in cui interpreta il ruolo di Saul Berenson, al fianco di [[Claire Danes]] e [[Damian Lewis]].