Differenze tra le versioni di "Metilazione del DNA"

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==Metilazione del DNA nel cancro==
La metilazione del DNA è un importante regolatore della trascrizione genica ed è stato dimostrato che che la metilazione anormale del DNA è associata al silenziamento genico non programmato, ed i geni con alti livelli di 5-metilcitosina nella regione del promotore, sono trascrizionalmente silenziati. La metilazione del DNA è essenziale durante lo sviluppo embrionale, e nelle cellule somatiche, i pattern di metilazione del DNA sono generalmente trasmessi alle cellule figlie con un alta fedeltà. I pattern anormali di metilazione del DNA sono stati associati ad un gran numero di neoplasie umane e si trovano in due forme distinte: ipermetilazione e ipometilazione rispetto al tessuto normale. L’ipermetilazione è una delle principali modifiche epigenetiche che reprimono la trascrizione attraverso la regione promotrice di un gene oncosoppressore . L’ ipermetilazione si verifica in genere nelle isoleCpG nella regione del promotore ed è associata con l'inattivazione genica. L’ipometilazione globale è stata anche coinvolta nello sviluppo e nella progressione del cancro attraverso meccanismi diversi.
 
 
==DNA metiltransferasi==
 
Nelle cellule di mammifero, la metilazione del DNA si verifica soprattutto nella posizione C5 di dinucleotidi CpG ed è effettuata da due classi generali di enzimi: metilazione di mantenimento e metilazione de novo.
La metilazione di mantenimento è necessaria per preservare le metilazione del DNA dopo ogni ciclo di replicazione del DNA cellulare. Senza la DNMT, l’apparato di replicazione produrrebbe dei filamenti non metilati e nel tempo ci sarebbe una demetilazione passiva.
DNMT1 è la metiltransferasi proposta per il mantenimento della metilazione ed è responsabile per la produzione di nuovi filamenti metilati, che si formano sulla basa dei filamenti stampo, già metilati in precedenza.
Si pensa che DNMT3a e DNMT3b siano le metiltransferasi che determinano una metilazione de novo. DNMT3L è una proteina che è omologa alla DNMT3s altri, ma non ha attività catalitica. Invece, DNMT3L controlla le metiltransferasi de novo, aumentando la loro capacità di legarsi al DNA e stimolando la loro attività. Infine, DNMT2 (TRDMT1) è stato identificato come un omologo delle DNA metiltransferasi, e contiene tutti i 10 motivi di sequenza comuni a tutte le DNA metiltransferasi; tuttavia, DNMT2 (TRDMT1) non metila il DNA, ma metila citosina-38 nel loop dell’ anticodonedell’acido aspartico tRNA.
Dal momento che molti geni oncosoppressori sono silenziati dalla metilazione del DNA durante la carcinogenesi, ci sono stati tentativi di ri-esprimere questi geni inibendo le DNMTs. La decitabina è un analogo nucleosidico che inibisce DNMTs intrappolandole in un complesso covalente sul DNA, impedendo la fase di β-eliminazione della catalisi, con conseguente degradazione degli enzimi .Tuttavia, affinchè la decitabina sia attiva, deve essere incorporata nel genoma della cellula, che può causare mutazioni nelle cellule figlie se la cellula non muore. Inoltre,la decitabina è tossica per il midollo osseo, e ciò limita la sua capacità terapeutica. Al momento non è ancora chiaro se DNMT1 da sola è sufficiente a riattivare geni oncosoppressori silenziati dalla metilazione del DNA.
 
 
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