All'inizio della [[guerra civile spagnola|guerra civile]] nel settembre [[1936]], dopo la caduta di [[Talavera de la Reina]], Largo Caballero divenne capo del governo e Prieto ministro della Marina e dell'Aviazione.
Dopo gli eventi di Barcellona tra il 3 e l'8 maggio [[1937]], quando i comunisti e le forze governative cercarono di prendere il controllo del [[Partido Obrero de Unificación Marxista|POUM]] [[trotzkismo|trotzkista]] e del sindacato [[anarchismo|anarchico]] [[Confederación Nacional del Trabajo|CNT]], il governo di Largo Caballero fu sostituito
AfterDopo thegli [[Mayeventi di Barcellona tra il 3]]–[[May e l'8|8]], maggio [[1937]], eventsquando ini [[Barcelona]]comunisti whene thele [[Communists]]forze andgovernative governmentcercarono forcesdi prendere triedil tocontrollo establishdel control[[Partido overObrero thede [[TrotskyismUnificación Marxista|TrotskyistPOUM]] [[Workers' Party of Marxist Unificationtrotzkismo|trotzkista]] (POUM)e anddel thesindacato [[Anarchism in Spainanarchismo|anarchistanarchico]] [[Confederación Nacional del Trabajo|CNT]] (CNT), theal governmentgoverno ofdi Largo Caballero wassuccedette supplantedquello by that ofdi [[Juan Negrín]], within cui Prieto designatedera Ministerministro ofdella DefenseDifesa, although,sebbene privately,egli hestesso recognizedin thatprivato thericonosceva warche couldla notguerra benon wonpoteva becauseessere thevinta Republicanpoiché sidei lackedrepubblicani supportnon fromerano riusciti ad ottenere l'appoggio thedelle [[Democracydemocrazia|democraticdemocrazie]] powerscome suchla as [[France]]Francia, theil [[UnitedRegno KingdomUnito]],ande thegli [[UnitedStati Uniti d'America|Stati StatesUniti]] {{fact}}. DuringDurante hisla ministrysua maritimepermanenza al ministero, accessgli foraiuti [[SovietUnione UnionSovietica|Sovietsovietici]] materialper aidvia remainedmarittima effectivelyrimasero cutpraticamente offbloccati bya thecausa attacksdegli ofattacchi dei [[Italysottomarino|Italiansottomarini]] [[submarinesItalia|italiani]], ande thela Frenchfrontiera frontiercon remainedla closedFrancia rimase chiusa.
After the defeat on the northern front in October 1937, he offered his resignation, which was rejected. He finally left the government after the March 1938 defeat on the [[Aragón]] front, following an escalating dispute with the [[Communists]].