Il ruolo anticoagulante della proteina C nell'uomo è stato notato per la prima volta da Saagers nel 1960<ref>{{Cita pubblicazione | cognome = Mammen | nome = EF. | coauthors coautori= WR. Thomas; WH. Seegers | titolo = Activation of purified prothrombin to autoprothrombin I or autoprothrombin II (platelet cofactor II or autoprothrombin II-A). | rivista = Thromb Diath Haemorrh | volume = 5 | numero = | pagine = 218-49 | mese= Dec dicembre| anno = 1960 | doipmid = | id = PMID 13765990 }}</ref> che diede alla proteina C il suo nome originario: autoprotrombina II-a. La proteina C fu quindi isolata per la prima volta da Johan Stenflo a partire da plasma bovino nel 1976, e lo stesso Stenflo determinò che l'azione era vitamina K-dipendente.<ref name="Stenflo-1976">{{Cita pubblicazione | cognome = Stenflo | nome = J. | titolo = A new vitamin K-dependent protein. Purification from bovine plasma and preliminary characterization. | rivista = J Biol Chem | volume = 251 | numero = 2 | pagine = 355-63 | mese= Jan gennaio| anno = 1976 | doipmid = | id = PMID 1245477 }}</ref> Egli la rinominò proteina C in quanto essa era la terza proteina ("picco C") eluita da una colonna cromatografica a scambio ionico DEAE-Separosio.
Nonostante l'analogia nel nome non ha alcun collegamento con la [[proteina C-reattiva]] né con il [[C peptide]].
