Non sappiamo quando si verificò il primo caso di [[vaiolo]], il primo di cui si abbia traccia archeologica è la mummia di [[Ramses V]] (morto sicuramente prima del 1140 a.c., per la cronologia alta di Redford nel 1156 a.c.), faraone della XX dinastia, nipote del [[Ramses III]] che aveva sconfitto i popoli del mare. Anche alcune ricerche genetiche ipotizzano l'origine del vaiolo attorno al 1000 a.C. o poco prima<ref>{{Cita pubblicazione |lingua=en |autore =George L. Spaeth |titolo=Reversibility of optic disc cupping. A phenomenon that may change the management of glaucoma |url=http://archopht.jamanetwork.com/mobile/article.aspx?articleid=638120 |rivista=Archives of Ophthalmology |volume=107|numero=11|data=novembre 1989|pp=1583–1584 |editore=American Medical Association |idpmid=PMID 2818276}}</ref>. Potrebbe però essere anche molto più antica, ma aver raggiunto il medio oriente e l'Africa dall'India solo in quel periodo. Vi è quindi un indizio di coincidenza tra il collasso dell'età del bronzo e la comparsa di una delle malattie epidemiche peggiori. Nel XVIII secolo, quando ormai vi era stato un forte adattamento del patrimonio genetico europeo a questa malattia, essa risultava mortale nel 80% dei casi per i minori di anni 14, e per il 20-30% con punte del 60% per gli adulti (a seconda del ceppo di ''Variola maior,'' le percentuali maggiori si verificano nel caso di forme [[Febbre emorragica|emoragiche]], con punte rarissime prossime al 100%), provocando per giunta, sovente, la [[cecità]] e numerose infermità. Quando il vaiolo raggiungeva zone in qui non era stato presente in precedenza, come ad esempio il [[Giappone]] nel 735-737 d.c. o il [[Messico]] nel 1520, era responsabile della morte di almeno un terzo della popolazioni nel giro di meno di un decennio, in alcune zone delle americhe e dell'[[Oceania]] fu responsabile di tassi di mortalità protratti del 80-90%. Un'epidemia simile potrebbe aver indebolito notevolmente tutte le civiltà colpite, avrebbe da sola rappresentato un collasso demografico e una perdita di fiducia nei valori tradizionali (specie politici e religiosi) ed aperto la strada a vari rivolgimenti e migrazioni, almeno questo è quello che si verificò in Messico e in [[Perù]] al principio del XVI secolo, mentre nella valle del [[Mississippi]] l'arrivo del vaiolo portò al collasso delle civiltà native senza bisogno dell'arrivo dei [[conquistadores]].
