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Oppioide: differenze tra le versioni

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== Cenni storici ==
Probabilmente gli effetti psicologici degli oppioidi erano già noti agli antichi [[Sumeri]], tuttavia il primo riferimento certo al papavero da oppio risale a [[Teofrasto]], nel III secolo a.C.<ref name="pmid17152761">{{Cita pubblicazione | cognome = Norn | nome = S. | coautori = PR. Kruse; E. Kruse | titolo = [History of opium poppy and morphine]. | rivista = Dan Medicinhist Arbog | volume = 33 | pagine = 171-84 | anno = 2005 | pmid = 17152761 }}</ref><br />
[[Avicenna]] nel suo testo ''Il canone della medicina'' ne vantava le qualità analgesiche,<ref name="pmid10794127">{{Cita pubblicazione | cognome = Aziz | nome = E. | coautori = B. Nathan; J. McKeever; . Avicenna | titolo = Anesthetic and analgesic practices in Avicenna's Canon of Medicine. | rivista = Am J Chin Med | volume = 28 | numero = 1 | pagine = 147-51 | anno = 2000 | doi = 10.1142/S0192415X00000180 | pmid = 10794127 }}</ref> mentre furono gli Arabi a diffonderne l'uso in Oriente come antidiarroico, e [[Paracelso]] intorno al 1500 ne rilanciò l'impiego in Europa, dove era stato un poco abbandonato per via degli effetti tossici.<br />
In tempi più recenti, verso il XVIII secolo in Oriente si diffuse l'abitudine, socialmente accettata, di fumare oppio: nello stesso periodo gli europei dimostrarono di gradire maggiormente l'[[Etanolo|alcol]].<br />
L'oppio contiene numerosi alcaloidi diversi (più di 20). Il primo ad essere scoperto nel 1803 fu la [[morfina]]: lo scopritore, Sertüner, le attribuì questo nome in onore di [[Morfeo]], dio greco dei sogni.<ref name="pmid13198184">{{Cita pubblicazione | cognome = Coenen | nome = H. |coautori= AW. Sertüner | titolo = [On the year of morphine discovery in Paderborn by Sertürner]. | rivista = Arch Pharm Ber Dtsch Pharm Ges | volume = 287 | numero = 4 | pagine = 165-80 | anno = 1954 | pmid = 13198184 }}</ref> Negli anni successivi furono via via scoperte la [[codeina]] (Robiquet, 1832),<ref name="pmid11625518">{{Cita pubblicazione | cognome = Warolin | nome = C. | coautori = PJ. Robiquet | titolo = [Pierre-Jean Robiquet]. | rivista = Rev Hist Pharm (Paris) | volume = 47 | numero = 321 | pagine = 97-110 | anno = 1999 | pmid = 11625518 }}</ref> la papaverina (Merck, 1848) ed altri ancora. Fu nel 1874 che a partire dalla morfina venne sintetizzata la diacetilmorfina, che fu meglio conosciuta con il nome di eroina, attribuitole dalla compagnia farmaceutica Bayer, che iniziò a commercializzarla nel 1898 come rimedio per la tosse.<ref name="pmid1882226">{{Cita pubblicazione | cognome = Musto | nome = DF. | titolo = Opium, cocaine and marijuana in American history. | rivista = Sci Am | volume = 265 | numero = 1 | pagine = 40-7 | mese = Lug | anno = 1991 | pmid = 1882226 }}</ref><br />
I medici a partire dalla metà dell'Ottocento, iniziarono ad utilizzare gli alcaloidi piuttosto che i vari preparati a base d'oppio.
Negli [[Stati Uniti d'America|Stati Uniti]] furono i lavoratori cinesi a favorire il diffondersi dell'uso dell'oppio. Ben presto la facile possibilità di reperire morfina, l'invenzione della siringa (da parte dell'ortopedico francese Charles Gabriel Pravaz nel 1852),<ref name="pmid13194995">{{Cita pubblicazione | cognome = | nome = | titolo = [Charles Gabriel Pravaz: centenary of the invention of the Pravaz hypodermic syringe]. | rivista = Rev Bras Med | volume = 11 | numero = 4 | pagine = 299 | mese=aprile| anno = 1954 | pmid = 13194995 }}</ref><ref name="pmid4922816">{{Cita pubblicazione | cognome = Howard-Jones | nome = N. | titolo = The origins of hypodermic medication. | rivista = Sci Am | volume = 224 | numero = 1 | pagine = 96-102 | mese=gennaio| anno = 1971 | pmid = 4922816 }}</ref> nonché l'uso esteso che si fece della stessa morfina durante la guerra civile americana, rappresentarono la base su cui si innestò il fenomeno della farmacodipendenza da oppioidi.<ref name="pmid1104493">{{Cita pubblicazione | cognome = Quinones | nome = MA. | titolo = Drug abuse during the Civil War (1861-1865). | rivista = Int J Addict | volume = 10 | numero = 6 | pagine = 1007-20 | anno = 1975 | pmid = 1104493 }}</ref><br />
L'uso non clinico degli oppioidi venne criminalizzato negli Stati Uniti con l'emanazione del Harrison Narcotics Tax Act, nel 1914. Molti altri paesi in tutto il mondo approvarono leggi simili.
Da allora, quasi ovunque l'utilizzo degli oppioidi non a scopo medico, è stato disapprovato e represso dalle autorità.
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== Farmacologia ==
Gli oppioidi agiscono grazie al legame che si instaura fra queste molecole ed alcuni specifici recettori, recettori degli oppioidi, presenti nel [[sistema nervoso centrale]] (SNC), [[sistema nervoso periferico|periferico]] (SNP) come pure in altri tessuti, ad esempio nel tratto gastroenterico. I tre principali tipi di recettori presenti nel SNC sono stati denominati μ (mu), κ (kappa) e δ (delta). Questi recettori sono stati recentemente rinominati rcettore MOP (MOR, OP<sub>3</sub>, recettore μ mu), recettore KOP (KOR, OP<sub>2</sub>, recettore κ kappa), recettori DOP (DOR, OP<sub>1</sub>, recettore δ delta).A questi si aggiunge un quarto recettore denominato NOP (ORL<sub>1</sub>, OP<sub>4</sub>). Di questi recettori si conoscono poi tutta una serie di sottotipi, ad esempio esistono tre sottotipi di recttori μ (chiamati appunto μ<sub>1</sub>, μ<sub>2</sub> e μ<sub>3</sub>).
Il recettore ORL<sub>1</sub> (la sigla ORL sta per Opioid-Like Receptor) è di grande importanza clinica in quanto coinvolto nelle risposte del dolore: viene infatti chiamato anche NOP, ovvero Nociceptin Receptor. Risulta inoltre giocare un ruolo importante nello sviluppo della tolleranza agli oppioidi, in particolare agli agonisti μ, utilizzati come analgesici.
Tutti questi recettori appartengono alla superfamiglia dei recettori transmembrana accoppiati a proteine G, che agiscono sulla neurotrasmissione GABAergica.
 
La risposta farmacodinamica ad un oppioide dipende dal tipo di recettore a cui si lega, la sua affinità per tale recettore, e dal fatto che l'oppioide sia un agonista oppure un antagonista recettoriale.
Ad esempio, le proprietà analgesiche sopraspinali dell'oppioide agonista [[morfina]], sono mediate dall'attivazione del recettore μ1, mentre la depressione respiratoria e la dipendenza fisica dai recettori μ2, e la sedazione e l'analgesia spinale dal recettore κ.
Ogni gruppo di recettori oppioidi provoca una serie distinta di risposte neurologiche. Inoltre si deve tenere presente che i sottotipi recettoriali (come μ<sub>1</sub>,μ<sub>2</sub> e μ<sub>3</sub>, per esempio) forniscono risposte ancora più specifiche.
 
Necessariamente semplificando possiamo dire che le interaziioni con i recettori comportano:
* μ (mu): analgesia (soprattutto in sede sovraspinale), depressione respiratoria, miosi, riduzione della motilità gastrointestinale, euforia
* κ (kappa): analgesia (soprattutto nel midollo spinale), miosi (meno intensa rispetto all'interazione con μ), depressione respiratoria, disforia, effetti psicotomimetici: alterazioni del pensiero, delle percezioni, stati allucinatori).
* δ (delta): azione prevalente nel cervello, effetti antidepressivi ed anticonvulsivanti, dipendenza fisica, selettività per le encefaline.
 
La ricerca sta cominciando a mostrare che la morfina e gli oppioidi possono effettivamente avere effetti periferici. Recenti studi hanno scoperto recettori oppioidi sui neuroni sensoriali periferici.<ref name="pmid12894165">{{Cita pubblicazione | cognome = Stein | nome = C. | coautori = M. Schäfer; H. Machelska | titolo = Attacking pain at its source: new perspectives on opioids. | rivista = Nat Med | volume = 9 | numero = 8 | pagine = 1003-8 | mese = Ago | anno = 2003 | doi = 10.1038/nm908 | pmid = 12894165 }}</ref> Una frazione significativa dell'analgesia oppioide potrebbe essere mediata da tali recettori oppioidi periferici, in particolare in condizioni infiammatorie come artrite, dolore traumatico o chirurgico.<ref name="pmid19157985">{{Cita pubblicazione | cognome = Stein | nome = C. | coautori = LJ. Lang | titolo = Peripheral mechanisms of opioid analgesia. | rivista = Curr Opin Pharmacol | volume = 9 | numero = 1 | pagine = 3-8 | mese=febbraio| anno = 2009 | doi = 10.1016/j.coph.2008.12.009 | pmid = 19157985 }}</ref>
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È questo meccanismo combinatorio che consente una vasta classe di effetti a seconda della singola molecola, ciascuna con il proprio unico profilo di azione.
 
Oltre a quanto già detto, si deve anche considerare che alcune molecole, con l'aumento del dosaggio, vedono incrementare proporzionalmente i loro effetti (è il caso della molecola agonista morfina). Altre molecole invece, ed in particolare alcuni composti agonisti parziali oppure agonisti-antagonisti, si caratterizzano per una sorta di ''effetto plateau'', tale per cui oltre un certo dosaggio i loro effetti non aumentano proporzionalmente con l'incremento della dose.
 
Le sostanze oppioidi anche se dotate di proprietà farmacodinamiche simili, differiscono notevolmente tra loro per le differenti caratteristiche farmacocinetiche: il tempo di insorgenza, la durata d'azione, il ritardo che intercorre tra le concentrazioni nel sangue e l'insorgenza delle proprietà analgesiche, il tempo necessario perché le concentrazioni tra sangue, cervello e midollo spinale raggiungano un equilibrio, tutto ciò ed altre proprietà possono influenzare la scelta da parte del terapeuta.<ref name="pmid9314613">{{Cita pubblicazione | cognome = Upton | nome = RN. | coautori = TJ. Semple; PE. Macintyre | titolo = Pharmacokinetic optimisation of opioid treatment in acute pain therapy. | rivista = Clin Pharmacokinet | volume = 33 | numero = 3 | pagine = 225-44 | mese = Set | anno = 1997 | doi = 10.2165/00003088-199733030-00005 | pmid = 9314613 }}</ref>
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=== Dolore ===
Gli oppioidi sono stati a lungo utilizzati per trattare il dolore acuto (come ad esempio il dolore post-operatorio).<ref name="pmid23150006">{{Cita pubblicazione | cognome = Alexander | nome = GC. | coautori = SP. Kruszewski; DW. Webster | titolo = Rethinking opioid prescribing to protect patient safety and public health. | rivista = JAMA | volume = 308 | numero = 18 | pagine = 1865-6 | mese=novembre| anno = 2012 | doi = 10.1001/jama.2012.14282 | pmid = 23150006 }}</ref>
Risultano estremamente preziosi nei trattamenti propri delle cure palliative, in particolare per alleviare il dolore grave, cronico, invalidante che si sviluppa in condizioni terminali di vita, come nei soggetti affetti da [[Cancro (malattia)|cancro]] all'ultimo stadio, così come in determinate condizioni degenerative, quale ad esempio l'[[artrite reumatoide]].<ref name="pmid8861543">{{Cita pubblicazione | cognome = Cherny | nome = NI. | titolo = Opioid analgesics: comparative features and prescribing guidelines. | rivista = Drugs | volume = 51 | numero = 5 | pagine = 713-37 | mese = Mag | anno = 1996 | pmid = 8861543 }}</ref><br />
Anche se di estrema utilità gli oppioidi dovrebbero essere usati con cautela nel dolore non-oncologico cronico.<br />
Non è sempre necessario ricorrere ad alti dosaggi per controllare il dolore presente in un tumore in fase avanzata o allo stadio terminale. Sfortunatamente quasi invariabilmente si può verificare il fenomeno della tolleranza, ovvero di una reazione fisica che rende l'organismo meno sensibile alla stessa dose di analgesico ed altri effetti degli oppiodi.<br />
Le condizioni del paziente oncologico possono stabilizzarsi per molti mesi alla volta, oppure variare anche rapidamente: a seconda della gravità del dolore, che varia, può rendersi necessario variare il dosaggio degli oppioidi.
Nonostante il fatto che gli oppioidi presentino il fenomeno della tolleranza, essi restano certamente un presidio ed una strategia di cura molto efficace nei pazienti affetti da dolore cronico da cancro.<ref name="pmid15761703">{{Cita pubblicazione | cognome = Hanks | nome = GW. | coautori = C. Reid | titolo = Contribution to variability in response to opioids. | rivista = Support Care Cancer | volume = 13 | numero = 3 | pagine = 145-52 | mese=marzo| anno = 2005 | doi = 10.1007/s00520-004-0730-2 | pmid = 15761703 }}</ref><br />
In alcuni paesi in anni recenti si è diffuso l'impiego degli oppioidi nel trattamento di diversi tipi di condizioni di dolore cronico non neoplastico. Questa pratica, in molti casi scientificamente corretta, espone a crescenti problemi di dipendenza ed abuso.<ref name="pmid21083382">{{Cita pubblicazione | cognome = Okie | nome = S. | titolo = A flood of opioids, a rising tide of deaths. | rivista = N Engl J Med | volume = 363 | numero = 21 | pagine = 1981-5 | mese=novembre| anno = 2010 | doi = 10.1056/NEJMp1011512 | pmid = 21083382 }}</ref><ref name="pmid21467284">{{Cita pubblicazione | cognome = Bohnert | nome = AS. | coautori = M. Valenstein; MJ. Bair; D. Ganoczy; JF. McCarthy; MA. Ilgen; FC. Blow | titolo = Association between opioid prescribing patterns and opioid overdose-related deaths. | rivista = JAMA | volume = 305 | numero = 13 | pagine = 1315-21 | mese=aprile| anno = 2011 | doi = 10.1001/jama.2011.370 | pmid = 21467284 }}</ref><br />
Un utilizzo particolare consiste nell'associazione di un oppioide e di un neurolettico (ad esempio droperidolo), che può produrre uno statoStato di sedazione moderata ed analgesia: questa associazione prende il nome di [[neuroleptoanalgesia]].
 
Tra i farmaci oppioidi ad azione centrale si ricorda la [[morfina]], la [[petidina]], la [[buprenorfina]], il [[butorfanolo]], il [[fentanyl]], il [[sufetanil]], l'[[etorfina]], l'[[ossicodone]]. A partire dal 2007 anche in Italia è stato commercializzato l'[[idromorfone]], inizialmente distribuito solo negli USA, considerata la molecola più potente di questa classe di farmaci.
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=== Diarrea ===
Molte preparazioni antidiarroiche contengono codeina, morfina o altri oppiodi e vengono normalmente utilizzate come coadiuvanti nel trattamento della diarrea acuta. Queste molecole agiscono rallentando selettivamente la motilità intestinale, inibendo la peristalsi, agendo direttamente sulla muscolatura liscia longitudinale e circolare della parete dell'intestino.<br />
[[Loperamide]] è un agonista dei recettori oppioidi, quasi del tutto priva di attività sul sistema nervoso centrale, che presenta un'elevata affinità per la classe μ (MOR, OP<sub>3</sub>, recettore μ mu), in particolare per i recettori situati nel plesso mioenterico, utilizzata proprio con fini antidiarroici.
L'[[Organizzazione Mondiale della Sanità]] ritiene che questo tipo di terapia farmacologica abbia un valore limitato, e gli preferisce la terapia reidratante per bocca.
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Una dipendenza da oppiacei iatrogena può verificarsi in soggetti trattati con agonisti come la morfina, fentanil, petidina od altre sostanze per il controllo del dolore acuto o durante una degenza (superiore a 5-10 giorni) in reparti di terapia intensiva.
Il trattamento di disintossicazione può essere effettuato con gradualità o rapidità.
In molte nazioni il trattamento preferito consiste nella sostituzione dell'oppioide da cui si dipende con il metadone (un agonista oppioide) somministrato come sciroppo orale, quindi gradualmente scalato, sulla base dei progressi del paziente.<br />
Il metadone è una molecola che si presta al trattamento sostitutivo perché può essere somministrato per via orale, non determina effetti euforizzanti, e la sua farmacocinetica, principalmente la lunga emivita, ne permette l'uso una sola volta al giorno.<br />
Anche la diidrocodeina in compresse è stata utilizzata con successo.
L'oppioide agonista parziale buprenorfina, per via sublinguale, è una possibile alternativa al metadone nel trattamento della dipendenza da oppiacei. Buprenorfina presenta il vantaggio di dare luogo ad una sintomatologia astinenzale più breve e di più facile risoluzione rispetto al metadone, allorché venga discontinuata, ma non deve essere utilizzata in pazienti pesantemente dipendenti, potendo dar luogo ad una grave sindrome di astinenza.
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== Potenza oppioidi ==
I diversi composti oppioidi possono essere suddivisi, sulla base della loro capacità di determinare una minore o maggiore analgesia, in ''oppioidi forti'' e ''oppioidi deboli''. Tutti gli oppioidi forti hanno una capacità analgesica superiore a quella della morfina, considerata l'oppioide di riferimento. Ovviamente l'opposto accade per gli oppioidi deboli.
Quando si passa da un tipo di oppioide ad un altro, ad esempio perché si deve modificare la modalità di somministrazione di un farmaco (che potrebbe non essere disponibile in cerotto o fiale), il medico deve prima trovare il cosiddetto "dosaggio equivalente" del nuovo medicinale, basandosi sul principio attivo e sul dosaggio attualmente assunto dal paziente.
In letteratura medica esistono molti grafici di "equianalgesia", poi tradotti in comodi regoli che permettono con grande facilità di trovare il giusto dosaggio teorico passando da un principio attivo ad un altro.
La distinzione tra oppioidi deboli e forti è stata in parte superata dalla scala analgesica proposta dall'OMS.
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== Classificazione ==
Una possibile classificazione degli oppioidi comprende:
* Oppiacei naturali: sono gli alcaloidi contenuti nella resina del papavero da oppio, principalmente la morfina, la codeina e la [[tebaina]]. Anche altre piante contengono oppiacei naturali: tra queste va ricordata la [[Mitragyna speciosa]] (nota anche come ''Kratom''), le cui foglie contengono un oppioide che agisce in particolare sui recettori μ (Mu, OP3)e δ (Delta, OP1). La pianta Salvia divinorum (nota anche con il nome di ''Maria Pastora''), una pianta diffusa in Messico, presenta naturalmente un alcaloide oppioide, noto come Salvinorina A, un agonista del recettore κ (Kappa, OP2). Altre specie di papavero, diverse da [[papaver somniferum]], producono abbondanti quantità di tebaina, un'importante molecola da cui l'industria farmaceutica parte per la fabbricazione di molti oppiacei semisintetici e sintetici. Di tutte le oltre 120 specie di papavero, solo poche producono morfina.<ref name="pmid17425099">{{Cita pubblicazione | cognome = Salehi | nome = P. | coautori = A. Sonboli; AF. Zavareh; F. Sefidkon; M. Dayeni; B. Cheraghi | titolo = Narcotic alkaloids of four papaver species from Iran. | rivista = Z Naturforsch C | volume = 62 | numero = 1-2 | pagine = 16-8 | pmid = 17425099 }}</ref>
* Esteri della morfina: sono composti modicamente alterati dal punto di vista chimico rispetto alla molecola progenitrice, la morfina. La maggior parte di queste sostanze sono [[profarmaci]] della morfina: diacetilmorfina (morfina diacetato, eroina); nicomorfina (morfina dinicotinata);<ref name="pmid452619">{{Cita pubblicazione | cognome = Vadon | nome = P. | coautori = P. Rehak | titolo = [Comparison of the analgesic effect of nicomorphine in two different solutions (author's transl)]. | rivista = Wien Med Wochenschr | volume = 129 | numero = 8 | pagine = 217-20 | mese=aprile| anno = 1979 | pmid = 452619 }}</ref> dipropanoilmorfina (morfina dipropionato);<ref name="pmid402470">{{Cita pubblicazione | cognome = May | nome = EL. | coautori = AE. Jacobson | titolo = Chemistry and pharmacology of homologs of 6-acetyl-and 3,6-diacetylmorphine. | rivista = J Pharm Sci | volume = 66 | numero = 2 | pagine = 285-6 | mese=febbraio| anno = 1977 | pmid = 402470 }}</ref> [[desomorfina]]; acetilpropionilmorfina;<ref name="pmid2352148">{{Cita pubblicazione | cognome = Whitehouse | nome = LW. | coautori = CJ. Paul; KH. Gottschling; BA. Lodge; AW. By | titolo = Antinociceptive activity of propionyl esters of morphine: a reevaluation. | rivista = J Pharm Sci | volume = 79 | numero = 4 | pagine = 349-50 | mese=aprile| anno = 1990 | pmid = 2352148 }}</ref> dibenzoilmorfina; diacetildiidromorfina.<ref name="pmid7904819">{{Cita pubblicazione | cognome = Hosztafi | nome = S. | coautori = I. Köhegyi; C. Simon; Z. Fürst | titolo = Synthesis and analgetic activity of nicotinic esters of morphine derivatives. | rivista = Arzneimittelforschung | volume = 43 | numero = 11 | pagine = 1200-3 | mese=novembre| anno = 1993 | pmid = 7904819 }}</ref>
* Oppioidi semisintetici: derivano a partire dagli oppiacei naturali o dagli esteri della morfina, tra di essi abbiamo idromorfone, idrocodone, ossicodone, ossimorfone, etilmorfina e buprenorfina.
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==== Altri ====
Lefetamina
Mentolo (agonista del recettore κ, kappa, OP<sub>2</sub>)
Meptazinolo
Mitraginina
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* Endomorfine
 
La β-endorfina è espressa a partire dalla pro-opiomelanocortina (POMC), nelle cellule del [[nucleo arcuato]], nel [[tronco cerebrale]] e nelle cellule del sistema immunitario, e agisce attraverso i recettori μ (MOP, MOR, OP3). La β-endorfina ha molti effetti, influenzando tra l'altro il comportamento sessuale e l'appetito. La β-endorfina è anche secreta nella circolazione dalla ghiandola ipofisaria. Le cellule POMC nel nucleo arcuato sono anche in grado si esprimere la α-neo-endorfina.<br />
La met-encefalina è ampiamente distribuita nel SNC e nelle cellule immunitarie. La met-encefalina è un prodotto del gene proencefalina, e agisce attraverso i recettori μ (MOP, MOR, OP3) e δ (DOP, DOR, OP1). La leu-encefalina, anch'essa un prodotto del gene proencefalina, agisce attraverso i soli recettori δ. Leu-encefalina e Met-encefalina hanno struttura comune e differiscono solo per un amminoacido (rispettivamente: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu e Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)<br />
La dinorfina, derivante dalla pre-prodinorfina, agisce attraverso i recettori κ (KOP, KOR, OP2), ed è ampiamente distribuita nel SNC, compreso il midollo spinale e l'ipotalamo, in particolare nel nucleo arcuato e nei neuroni secerneneti ossitocina e vasopressina nel nucleo sovraottico.<br />
L'endomorfina, di origine sconosciuta, agisce attraverso i recettori μ, e la sua azione su questi specifici recettori è decisamente più potente rispetto a quella di altri oppioidi endogeni.
 
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Per quanto attiene all'utilizzo dei farmaci analgesici nel dolore neoplastico ([[terapia del dolore]]), l'OMS consiglia di preferire, ogni qualvolta sia possibile, la via di somministrazione orale e l'impiego di pochi farmaci. Solo in una minoranza di casi, non responsiva alla morfina per bocca, può rivelarsi utile cambiare principio attivo oppure prendere in considerazione una via di somministrazione alternativa.
Le alternative alla via orale sono:
* Via rettale: alternativa molto semplice, facilmente praticabile, gravata dalla imprevidibilità dell'assorbimento, che varia da individuo ad individuo. In commercio esistono preparati in forma farmacologica di supposte oppure di microclismi. La morfina è disponibile in entrambe le forme, ossicodone ed idrocodone solo come microclismi.<ref name="pmid2189930">{{Cita pubblicazione | cognome = Cole | nome = L. | coautori = CD. Hanning | titolo = Review of the rectal use of opioids. | rivista = J Pain Symptom Manage | volume = 5 | numero = 2 | pagine = 118-26 | mese=aprile| anno = 1990 | pmid = 2189930 }}</ref><ref name="pmid2045992">{{Cita pubblicazione | cognome = Ripamonti | nome = C. | coautori = E. Bruera | titolo = Rectal, buccal, and sublingual narcotics for the management of cancer pain. | rivista = J Palliat Care | volume = 7 | numero = 1 | pagine = 30-5 | anno = 1991 | pmid = 2045992 }}</ref>
* Via sublinguale e buccale: anche questa una alternativa valida e di facile attuazione per quanti non tollerano compresse o capsule per os. Il farmaco viene posto sotto la lingua (via sublinguale), oppure tra gengive e guance o labbra. L'assorbimento nel circolo sistemico è demandato alla rete linfatica ed ematica, estremamente sviluppata, presente in queste regioni mucose. In letteratura medica alcuni studi di farmacocinetica su pazienti oncologici e volontari sani non hanno evidenziato marcate differenze di biodisponibilità della morfina tra la via orale e la sublinguale/buccale.<ref name="pmid8406404">{{Cita pubblicazione | cognome = Davis | nome = T. | coautori = AW. Miser; CL. Loprinzi; JS. Kaur; NL. Burnham; AM. Dose; MM. Ames | titolo = Comparative morphine pharmacokinetics following sublingual, intramuscular, and oral administration in patients with cancer. | rivista = Hosp J | volume = 9 | numero = 1 | pagine = 85-90 | anno = 1993 | pmid = 8406404 }}</ref><ref name="pmid7501539">{{Cita pubblicazione | cognome = Robison | nome = JM. | coautori = DJ. Wilkie; B. Campbell | titolo = Sublingual and oral morphine administration. Review and new findings. | rivista = Nurs Clin North Am | volume = 30 | numero = 4 | pagine = 725-43 | mese = Dic | anno = 1995 | pmid = 7501539 }}</ref>
* Via transdermica: è una modalità di assunzione semplice e sicura, e per questo motivo considerata una alternativa valida e conveniente per tutti i soggetti che richiedono una via di somministrazione diversa rispetto a quella orale. Non tutte le molecole oppioidi si adattano a questa via: morfina non può essere utilizzata per via transdermica mentre fentanyl, da un punto di vista fisico-chimico, presenta ottime caratteristiche per l'utilizzo di questa modalità terapeutica. Fentanyl per via transdermica è decisamente utile in quei soggetti con dolore cronico stabilizzato, che non tollerano la morfina o la somministrazione orale di altre molecole. Studi che confrontavano morfina per os versus fentanyl cerotto transdermico hanno messo in evidenza come l'efficacia analgesica sia sovrapponibile e come i pazienti tendano spesso a preferire la terapia con il cerotto.<ref name="pmid9185430">{{Cita pubblicazione | cognome = Ahmedzai | nome = S. | coautori = D. Brooks | titolo = Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer pain: preference, efficacy, and quality of life. The TTS-Fentanyl Comparative Trial Group. | rivista = J Pain Symptom Manage | volume = 13 | numero = 5 | pagine = 254-61 | mese = Mag | anno = 1997 | pmid = 9185430 }}</ref><ref name="pmid9552070">{{Cita pubblicazione | cognome = Payne | nome = R. | coautori = SD. Mathias; DJ. Pasta; LA. Wanke; R. Williams; R. Mahmoud | titolo = Quality of life and cancer pain: satisfaction and side effects with transdermal fentanyl versus oral morphine. | rivista = J Clin Oncol | volume = 16 | numero = 4 | pagine = 1588-93 | mese=aprile| anno = 1998 | pmid = 9552070 }}</ref><ref name="pmid18353696">{{Cita pubblicazione | cognome = Mercadante | nome = S. | coautori = G. Porzio; P. Ferrera; F. Fulfaro; F. Aielli; L. Verna; P. Villari; C. Ficorella; V. Gebbia; S. Riina; A. Casuccio | titolo = Sustained-release oral morphine versus transdermal fentanyl and oral methadone in cancer pain management. | rivista = Eur J Pain | volume = 12 | numero = 8 | pagine = 1040-6 | mese=novembre| anno = 2008 | doi = 10.1016/j.ejpain.2008.01.013 | pmid = 18353696 }}</ref>
* Via endovenosa: l'infusione endovenosa continua di un oppioide garantisce concentrazioni plasmatiche costanti e riduce sia i possibili effetti collaterali dovuti a picchi di concentrazione (ad esempio sonnolenza e nausea) che quelli legati a concentrazioni di "valle" (troppo basse) consistenti sostanzialmente in una riacutizzazione della sintomatologia dolorosa e dell'angoscia. Sfortunatamente per la necessità di mantenere un accesso venoso continuo un ambiente extraospedaliero, o comunque non di tipo protetto, si presta poco ad un simile trattamento.
* Via sottocutanea: l'infusione continua per questa via comporta una biodisponibilità degli oppioidi del tutto sovrapponibile alla via endovenosa e permette di non affrontare i problemi di sovradosaggio o sottodosaggio già segnalati. In commercio sono disponibili pompe di vario genere.
 
== Effetti collaterali e indesiderati ==
Alle dosi abitualmente utilizzate le reazioni avverse più comuni nei soggetti che assumono oppioidi a scopo analgesico consistono in [[nausea]] e [[vomito]], [[sonnolenza]] e [[confusione mentale]], [[prurito]], [[miosi]] e [[costipazione]].<ref name="pmid2881564">{{Cita pubblicazione | cognome = Duthie | nome = DJ. |coautori= WS. Nimmo | titolo = Adverse effects of opioid analgesic drugs. | rivista = Br J Anaesth | volume = 59 | numero = 1 | pagine = 61-77 | mese=gennaio| anno = 1987 | pmid = 2881564 }}</ref><ref name="pmid1354445">{{Cita pubblicazione | cognome = Schug | nome = SA. | coautori = D. Zech; S. Grond | titolo = Adverse effects of systemic opioid analgesics. | rivista = Drug Saf | volume = 7 | numero = 3 | pagine = 200-13 | pmid = 1354445 }}</ref> La gran parte dei pazienti con l'utilizzo cronico dell'oppioide viene a sviluppare tolleranza nei confronti di quasi tutti i sopracitati effetti, con l'eccezione della stipsi.<ref name=oxford>{{cita libro | autore = Doyle D.| coautori = Hanks G.; Cherney I.; Calman K. |titolo = Oxford Textbook of Palliative Medicine |editore = Oxford University Press |anno = 2004 |isbn=0-19-856698-0 |edizione = 3rd}}</ref><br />
In alcuni pazienti si può riscontrare una [[minzione]] difficoltosa, oppure spasmi ureterali. È stato segnalato anche un effetto antidiuretico e ritenzione urinaria.
Gli spasmi possono coinvolgere anche le vie biliari e quest'ultima evenienza può comportare disturbi della funzionalità epatica con incremento degli enzimi epatici, particolarmente [[Aspartato transaminasi|AST]] ed [[Alanina transaminasi|ALT]].<br />
Nei pazienti che ancora conservano un minimo di autonomia funzionale e restano deambulanti è più frequente si verifichino altri disturbi quali [[secchezza delle fauci]], [[Vertigine (medicina)|sensazioni vertiginose]], [[cefalea]] associata o meno a vampate di calore, [[sudorazione]] copiosa, rigidità muscolare.
Spesso i soggetti in trattamento accusano disturbi del ritmo cardiaco che vanno dalla semplice sensazione di [[cardiopalmo]] (palpitazioni), fino alla [[tachicardia]] oppure al suo opposto, la [[bradicardia]]. Qualche paziente può sperimentare anche [[ipotensione ortostatica]].
Altre reazioni avverse infrequenti nei pazienti che assumono oppioidi per lenire il dolore sono [[ipotermia]], rigidità muscolare, [[mioclono]] (in genere solo in seguito ad alti dosaggi), [[orticaria]] nonché disturbi della sfera sessuale (diminuzione della [[libido]] o della potenza sessuale, [[disfunzione erettile]]).
Nei soggetti in trattamento possono verificarsi, oltre a confusione mentale e tendenza all'assopimento, altri disturbi di tipo psichiatrico quali irrequietezza, [[agitazione psicomotoria]], cambiamenti di umore, [[allucinazioni]], [[delirio]].
La dermatite da contatto, il dolore e l'irritazione locale in sede di iniezione sono state riportate raramente. Ancora più raro il verificarsi di reazioni di tipo anafilattico, quasi sempre a seguito di somministrazione endovenosa.<br />
Dosi elevate di oppioidi possono indurre ipotensione arteriosa, depressione respiratoria, insufficienza cardio-circolatoria (fino all'[[edema polmonare acuto]]) ed il coma. Nei soggetti in età pediatrica possono verificarsi anche convulsioni. È stata anche segnalata la possibilità di sviluppo di rabdomiolisi (verosimilmente secondaria alle clonie ed alla liberazione di [[mioglobina]] dai muscoli che debbono lavorare in condizioni di sofferenza e di ipossia) e successiva progressione verso l'insufficienza renale.
L'insufficienza respiratoria è probabilmente l'effetto avverso più temuto dagli anestesisti potendo condurre, nei casi più gravi, alla morte il paziente.<ref name="pmid9747665">{{Cita pubblicazione | cognome = Bowdle | nome = TA. | titolo = Adverse effects of opioid agonists and agonist-antagonists in anaesthesia. | rivista = Drug Saf | volume = 19 | numero = 3 | pagine = 173-89 | mese = Set | anno = 1998 | pmid = 9747665 }}</ref><br />
Un sovradosaggio di oppioidi deve essere sospettato in caso si verifichi l'associazione di insufficienza respiratoria, coma e pupille ''a spillo''.
Tuttavia è necessario ricordare che le dosi tossiche di uno specifico oppioide variano notevolmente da individuo a individuo: in caso di sviluppo di tolleranza un soggetto può tollerare dosaggi che condurrebbero a morte un altro individuo.
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[[Iperalgesia]] indotta da oppioidi è una reazione di tipo paradossi che è osservabili in una minoranza di pazienti in trattamento. Alcuni individui che utilizzano oppiacei per alleviare un dolore moderato o severo potrebbero paradossalmente avvertire molto più dolore dopo il ricorso all'analgesico oppioide.
Questo fenomeno, anche se raro, è documentabile in alcuni pazienti [[cure palliative]] e tende a verificarsi più spesso quando il dosaggio dell'oppioide viene aumentato troppo rapidamente.<ref name="pmid14649563">{{Cita pubblicazione | cognome = Wilson | nome = GR. | coautori = GM. Reisfield | titolo = Morphine hyperalgesia: a case report. | rivista = Am J Hosp Palliat Care | volume = 20 | numero = 6 | pagine = 459-61 | pmid = 14649563 }}</ref><ref name="pmid17430825">{{Cita pubblicazione | cognome = Vella-Brincat | nome = J. | coautori = AD. Macleod | titolo = Adverse effects of opioids on the central nervous systems of palliative care patients. | rivista = J Pain Palliat Care Pharmacother | volume = 21 | numero = 1 | pagine = 15-25 | anno = 2007 | pmid = 17430825 }}</ref><ref name="pmid16414554">{{Cita pubblicazione | cognome = Chu | nome = LF. | coautori = DJ. Clark; MS. Angst | titolo = Opioid tolerance and hyperalgesia in chronic pain patients after one month of oral morphine therapy: a preliminary prospective study. | rivista = J Pain | volume = 7 | numero = 1 | pagine = 43-8 | mese=gennaio| anno = 2006 | doi = 10.1016/j.jpain.2005.08.001 | pmid = 16414554 }}</ref><ref name="pmid20967403">{{Cita pubblicazione | cognome = Zöllner | nome = C. | titolo = [Do opioids induce hyperalgesia?]. | rivista = Anaesthesist | volume = 59 | numero = 11 | pagine = 983-6, 988-93 | mese=novembre| anno = 2010 | doi = 10.1007/s00101-010-1803-x | pmid = 20967403 }}</ref><ref name="pmid17723928">{{Cita pubblicazione | cognome = DuPen | nome = A. | coautori = D. Shen; M. Ersek | titolo = Mechanisms of opioid-induced tolerance and hyperalgesia. | rivista = Pain Manag Nurs | volume = 8 | numero = 3 | pagine = 113-21 | mese = Set | anno = 2007 | doi = 10.1016/j.pmn.2007.02.004 | pmid = 17723928 }}</ref><br />
È stato osservato che la soluzione a questa reazione paradossa consiste semplicemente nell'effettuare una rotazione tra diversi analgesici oppioidi fino a determinare una riduzione oppure la scomparsa del fenomeno dell'iperalgesia.<ref name="pmid15364634">{{Cita pubblicazione | cognome = Fine | nome = PG. | titolo = Opioid insights:opioid-induced hyperalgesia and opioid rotation. | rivista = J Pain Palliat Care Pharmacother | volume = 18 | numero = 3 | pagine = 75-9 | anno = 2004 | pmid = 15364634 }}</ref><ref name="pmid18717507">{{Cita pubblicazione | cognome = Mitra | nome = S. | titolo = Opioid-induced hyperalgesia: pathophysiology and clinical implications. | rivista = J Opioid Manag | volume = 4 | numero = 3 | pagine = 123-30 | anno = 2008 | pmid = 18717507 }}</ref><ref name="pmid19461836">{{Cita pubblicazione | cognome = Silverman | nome = SM. | titolo = Opioid induced hyperalgesia: clinical implications for the pain practitioner. | rivista = Pain Physician | volume = 12 | numero = 3 | pagine = 679-84 | mese = Mag-Giu | anno = 2009 | pmid = 19461836 }}</ref><ref name="pmid16082916">{{Cita pubblicazione | cognome = Mercadante | nome = S. | coautori = E. Arcuri | titolo = Hyperalgesia and opioid switching. | rivista = Am J Hosp Palliat Care | volume = 22 | numero = 4 | pagine = 291-4 | mese = Mag-Giu | anno = 2009 | pmid = 16082916 }}</ref>
 
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==Astinenza da oppioidi==
Diacetilmorfina, conosciuta come [[eroina]], che è particolarmente potente e si lega in maniera molto marcata ai recettori oppiacei del cervello. Una volta attraversati i recettori l'eroina si trasforma in morfina. Tuttavia vi è una sostanziale differenza fra eroina e quest'ultima. Oltre al fatto di essere proporzionalmente più potente l'eroina, a differenza della morfina, se iniettata produce il fenomeno noto come ''flash'', ovvero una sensazione di intensa gratificazione che perdura per alcuni secondi.
L'eroina produce assuefazione e provoca dipendenza fisica vera e propria dopo un uso continuativo della sostanza in maniera costante per qualche mese. A seconda di come reagisce il corpo questo periodo può variare anche molto, andando da un mese a sei o sette mesi. La dipendenza si instaura in maniera proporzionale alla quantità di sostanza usata quotidianamente.
Una volta interrotta bruscamente la somministrazione della sostanza si avranno sintomi da astinenza, sintomi la cui intensità può variare da lievi disturbi come insonnia ed agitazione, a sintomi molto più marcati.
Estratto da "https://it.wikipedia.org/wiki/Oppioide"