La malattia è causata da una mutazione puntiforme del gene della catena β dell'[[emoglobina]], che determina la sostituzione della [[timina]][[adenina|aconcon l'denina[[adenina]] (GAGT→GTG→ GTGAGAG) che di conseguenza si traduce in una mutazione E6V (l'[[Acido glutammico]] in posizione 6, posizionato in superficie nella catena beta, diventa una [[valina]]). La sostituzione di un [[amminoacidi|amminoacido]] idrofilo con uno idrofobico abbassa la solubilità della proteina in configurazione deossi (la valina interagisce con un sito idrofobico posto tra le eliche E-F di una catena beta di un'altra molecola di HB); questo determina la precipitazione dell'Hb con formazione di [[fibra tactoide|fibrille]] (tactoide) nell'[[globulo rosso|emazie]]. La falcizzazione dell'eritrocita non è costitutiva ma si determina in particolari condizioni, quali [[ipossia]], incremento dell'acidità, innalzamento della temperatura e presenza di [[2,3-bisfosfoglicerato|acido 2,3 bisfosfoglicerico]]: tutte condizioni che si verificano nel microcircolo.
