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Nel tardo Cambriano tutto il gruppo è soggetto a un'[[estinzione di massa]], fatale alla maggior parte delle forme. Il declino del gruppo nel tardo Cambriano è probabilmente relazionabile sia con un episodio di regressione marina generalizzata che con la comparsa di nuove forme di predatori, e in particolare con i primi [[cefalopodi]] (i [[Nautiloidea|nautiloidi]]), carnivori molto mobili dotati di mascelle, tentacoli prensili con cui catturare e manipolare le prede, in grado di controllare il proprio galleggiamento e con una propulsione relativamente veloce.
[[File:Trilobite Ordovicien 8127.jpg|thumb|upright=0.7|''Cheirurus'', (Ordoviciano Medio), Russia. Una forma avanzata dell'ordine ''Phacopida'' caratterizzata da spine molto sviluppate.]]
Mentre nel Cambriano le forme risultano abbastanza conservative e relativamente poco variate, e l'ambiente di vita del gruppo rimane sostanzialmente nell'ambito di fondali marini poco profondi (di [[piattaforma continentale]]), nell'[[Ordoviciano]] Inferiore si ha una esplosione di forme molto diversificate, anche morfologicamente, indice di una [[radiazione adattativa]]. Compaiono i ''Phacopida'' insieme a forme peculiari come i già citati ''Trinucleidae'' e ''Harpetida'', e si espandono ulteriormente i ''Lichida'' con forme fortemente spinose (''Odontopleuroidea''). Il gruppo inoltre si espande in ambienti mai prima colonizzati, come le [[piattaforma carbonatica|piattaforme carbonatiche]] e i [[reef]]. Nonostante questo successo, numerosi gruppi di trilobiti (tra cui i ''Trinucleidae'' e l'intero ordine ''Agnostida'') si estinguono nella successiva crisi biologica del tardo Ordoviciano, dovuta a un evento [[glaciazione|glaciale]] correlato a una regressione marina generalizzata. Nel [[Siluriano]] e nel [[Devoniano]] Inferiore questi organismi sono ancora frequenti e ben differenziati, in comunità i cui elementi fondamentali variano relativamente poco e sono costituiti principalmente da ''Cheiruridae'', ''[[Phacops|Phacopidae]]'', ''[[Calymene|Calymenidae]]'', ''Harpetida''. La frequenza e diffusione delle faune diminuiscono tuttavia nel corso del [[Devoniano]], in parte probabilmente per la pressione di nuove forme di predatori (i [[pesci]] dotati di mascelle), ma soprattutto delle due grandi [[estinzione di massa|crisi biologiche]] avvenute alla fine di questo periodo<ref>Vedi [[Estinzione di massa#Tardo Devoniano (circa 375 milioni di anni fa)|Estinzione di massa - Tardo Devoniano]]</ref>, nelle quali si estingue la maggior parte degli ordini presenti nel Paleozoico Inferiore (con l'eccezione dei rappresentanti dell'ordine ''Proetida'').
 
Il gruppo superstite ricupera vigore con una nuova radiazione adattativa nel corso del [[Carbonifero]] Inferiore, ma il declino riprende alla fine di questo periodo, segnata da una nuova crisi biologica. Nel Carbonifero Superiore e nel [[Permiano]] si assiste a una progressiva riduzione del numero di famiglie e di generi, e alla fine del Permiano gli ultimi rappresentanti si estinguono completamente nella grande estinzione di massa che conclude il periodo (circa 250 Ma)<ref>Vedi [[Estinzione di massa#Permiano-Triassico (circa 251 milioni di anni fa)|Estinzione di massa - Permiano-Triassico]]</ref>, verosimilmente in seguito al più marcato evento regressivo marino della storia terrestre conosciuto dal Paleozoico a oggi.
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