Differenze tra le versioni di "Trombossani"

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I trombossani sono sintetizzati nella via metabolica delle ciclossigenasi, grazie all'attività sequenziale di due enzimi la [[ciclossigenasi]] (COX1/COX2) e la trombossano-sintetasi (TXAS).<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M.M. Sellers|anno=2008|titolo=Sympathy for the devil: the role of thromboxane in the regulation of vascular tone and blood pressure|rivista=Am. J. Physiol.|volume=294|numero=|pp=H1978-H1986|url=http://ajpheart.physiology.org/content/294/5/H1978.full?maxtoshow=&HITS=10&hits=10&RESULTFORMAT=&title=thromboxane&andorexacttitle=and&andorexacttitleabs=and&andorexactfulltext=and&searchid=1&FIRSTINDEX=0&fdate=1/1/1999&tdate=12/31/2016&resourcetype=HWCIT}}</ref> La ciclossigenasi (o prostaglandina H sintetasi, PGHS) comprende due isoenzimi, COX1 (ciclossigenasi costitutiva) e COX2 (ciclossigenasi inducibile), e trasforma l'acido arachidonico nella [[PGH<sub>2</sub>]], un endoperossido ciclico contenete l'anello del [[ciclopentano]] (il numero 2 indica il numero dei doppi legami presenti nel composto). Le COX catalizzano la reazione dell'acido arachidonico con l'ossigeno per formare la prostaglandina G<sub>2</sub> ([[PGG<sub>2</sub>]]), che viene poi ridotta in PGH<sub>2</sub>. La differenza tra questi due composti risiede nel fatto che nella PGG<sub>2</sub> il C<sub>15</sub> lega un gruppo [[perossido]], mentre nella PGH<sub>2</sub> esso è unito ad un gruppo ossidrilico. La PGH<sub>2</sub> è il substato per la produzione degli altri prostanoidi. La TXA<sub>2</sub>S è un enzima appartenente alla famiglia del citocromo P450 che è localizzato nella membrana del [[reticolo endoplasmatico]] e che catalizza la conversione di PGH<sub>2</sub> in TXA<sub>2</sub>.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M. Haurand|anno=1985|titolo=Isolation and characterization of Thromboxane synthase from human platelets as a Cytochrome P-450 enzyme|rivista=J. Biol. Chem.|volume=260|numero=|pp=15059-15067|url=http://www.jbc.org/content/260/28/15059.full.pdf}}</ref>
 
La TXAS si trova in primo luogo nelle cellule ematiche: piastrine, [[monocita|monociti]] e leucociti [[polimorfonucleati]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M. Zaitsu|anno=2003|titolo=Thromboxane synthesis is increased by upregulation of cytosolic phospholipase A2 and cyclooxygenase-2 in peripheral polymorphonuclear leukocytes during bacterial infection in childhood.|rivista=Am. J. Hematol.|volume=72|numero=|pp=115-120|url=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.10280/pdf}}</ref> Nelle piastrine il TXA<sub>2</sub> è il principale metabolita dell'acido arachidonico e la sua biosintesi dipende esclusivamente dalla COX1. Le piastrine attivate producono TXA<sub>2</sub> che ha la funzione di amplificare l'attivazione piastrinica.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=L.F. Brass|anno=1999|titolo=More pieces of the platelet activation puzzle slide into place|rivista=J. Clin. Inv.|volume=104|numero=|pp=1663–1665|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC409891/}}</ref> La TXAS è stata individuata anche negli omogenati di [[polmone]], [[fegato]], [[milza]], midollo osseo, [[timo (anatomia)|timo]], [[colon]] e [[rene]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore=R. Nüsing|anno=1990|titolo=Immunoquantitation of thromboxane synthase in human tissues|rivista=Eicosanoids|volume=3|numero=|pp=175-180|abstract=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1700725}}</ref> Nel polmone essa è dimostrabile nelle cellule epiteliali della [[trachea]] e dell'[[bronco|albero bronchiale]], nei macrofagi alveolari e nelle cellule muscolari lisce bronchiali e vascolari; è invece assente nelle cellule endoteliali polmonari.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=L. Ermert|anno=2000|titolo=In situ localization and regulation of thromboxane A2 synthase in normal and LPS-primed lungs|rivista=Am. J. Physiol.|volume=278|numero=|pp=L744-753|url=http://ajplung.physiology.org/content/278/4/L744.long}}</ref> Le cellule che esprimono la TXS includono anche le cellule del sistema dei fagociti mononucleati ([[monocita|monociti]], [[macrofago|macrofagi]], cellule epitelioidi, [[cellula di Kupfer|cellule di Kupfer]], [[cellula di Langerhans|cellule di Langerhans]]) e alcune cellule epiteliali (epitelio delle [[tonsilla|cripte tonsillari]] e cellule epiteliali reticolari della corteccia del [[timo]]): queste localizzazioni lasciano supporre un ruolo funzionale di TXA<sub>2</sub> nel [[sistema immunitario]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore=R. Nüsing|anno=1992|titolo=Localization of thromboxane synthase in human tissues by monoclonal antibody Tü 300|rivista=Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol.|volume=421|numero=|pp=249-254|abstract=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1413490}}</ref>
 
==Azioni biologiche==
Il [[recettore (biochimica)|recettore]] del TXA<sub>2</sub> (T Prostanoid receptor, TP) è accoppiato principalmente ad una [[proteina G]]q, per cui attiva la sequenza biochimica [[Fosfolipasi]] C-[[Inositolo trifosfato]]-[[Calcio (elemento chimico)|Calcio]]-[[Protein-chinasi C]] (PLC-IP<sub>3</sub>-Ca<sup>2+</sup>-PKC), ma può accoppiarsi anche ad altre proteine G (G<sub>12/13</sub>).<ref>{{Cita pubblicazione|autore=E.M. Smith|anno=2009|titolo=Prostanoids in health and disease|rivista=J. Lipid Res.|volume=50|numero=|pp=S423-S428|url=http://www.jlr.org/content/50/Supplement/S423.full}}</ref> La stimolazione di G<sub>12/13</sub> attraverso la RHO-chinasi induce lo ''shape change'' piastrinico (cosiddetta metamorfosi viscosa): le modificazioni morfologiche che accompagnano l'attivazione delle piastrine . Si conoscono due isoforme di recettore, che differiscono pre la loro estremità intracitoplasmatica: TPα e TPβ, la prima è espressa nelle piastrine, la seconda nell'endotelio e nelle piastrine.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=A. Habib|anno=1999|titolo=Phosphorylation of the thromboxane receptor, the predominant isoform expressed in human platelets.|rivista=J Biol Chem.|volume=274|numero=|pp=2645–2654|url=http://www.jbc.org/content/274/5/2645.full}}</ref> I due isotipi di recettore differiscono per l'attività sulla [[adenil-ciclasi]]: TPα la stimola, mentre TPβ la inibisce. Tutti i prostanoidi sono in grado di legarsi al recettore TP, ma il legame è concentrazione-dipendente (vedi [[Endotelio]]: controllo del tono vasale).
 
Il trombossano (TXA<sub>2</sub>) è dotato di spiccata attività aggregante piastrinica e vasocostrittiva<ref>{{Cita pubblicazione|autore=E.F. Ellis|anno=1976|titolo=Coronary arterial smooth muscle contraction by a substance released from platelets: evidence that it is thromboxane A2|rivista=Science.|volume=17|numero=|pp=135–1137.|url=http://science.sciencemag.org/content/193/4258/1135.full.pdf+html}}</ref> e stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce:<ref>{{Cita pubblicazione|autore=X. Feng|anno=2016|titolo=Thromboxane A2 Activates YAP/TAZ Protein to Induce Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Migration|rivista=J, Biol. Chem.|volume=291|numero=|pp=18947-18958|url=http://www.jbc.org/content/291/36/18947.abstract}}</ref> antagonisti recettoriali (es. Terutroban) e inibitori della sintesi del trombossano trovano pertanto indicazione nel trattamento di malattie cardiovascolari. Particolarmente attivi sono i farmaci antinfiammatori non steroidei non selettivi (''[[FANS]]'', NSAIDs in inglese), che hanno come bersaglio le ciclossigenasi 1 e 2: l'acido acetilsalicilico determina una riduzione del 97-99% della sintesi piastrinica di TXA<sub>2</sub> nei soggetti sani.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=P. Patrignani|anno=1982|titolo=Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects|rivista=J. Clin. Invest.|volume=69|numero=|pp=1366-1372|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC370209/pdf/jcinvest00700-0170.pdf}}</ref> Al contrario, gli inibitori selettivi della COX2 ([[Coxib]]) non inibiscono la produzione di trombossano piastrinico. Tuttavia, a differenza degli antagonisti del recettore TP e degli inibitori della sintesi del trombossano, gli inibitori delle COX deprimono anche la sintesi di prostaciclina (PGI<sub>2</sub>) endoteliale che possiede attività antiaggregante piastrinica.
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