Differenze tra le versioni di "Trombossani"

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I trombossani sono sintetizzati nella via metabolica delle ciclossigenasi, grazie all'attività sequenziale di due enzimi la [[ciclossigenasi]] (COX1/COX2) e la trombossano-sintetasi (TXAS).<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M.M. Sellers|anno=2008|titolo=Sympathy for the devil: the role of thromboxane in the regulation of vascular tone and blood pressure|rivista=Am. J. Physiol.|volume=294|numero=|pp=H1978-H1986|url=http://ajpheart.physiology.org/content/294/5/H1978.full?maxtoshow=&HITS=10&hits=10&RESULTFORMAT=&title=thromboxane&andorexacttitle=and&andorexacttitleabs=and&andorexactfulltext=and&searchid=1&FIRSTINDEX=0&fdate=1/1/1999&tdate=12/31/2016&resourcetype=HWCIT}}</ref> La ciclossigenasi (o prostaglandina H sintetasi, PGHS) comprende due isoenzimi, COX1 (ciclossigenasi costitutiva) e COX2 (ciclossigenasi inducibile), e trasforma l'acido arachidonico nella [[PGH<sub>2</sub>]], un endoperossido ciclico contenete l'anello del [[ciclopentano]] (il numero 2 indica il numero dei doppi legami presenti nel composto). Le COX catalizzano la reazione dell'acido arachidonico con l'ossigeno per formare la prostaglandina G<sub>2</sub> ([[PGG<sub>2</sub>]]), che viene poi ridotta in PGH<sub>2</sub>. La differenza tra questi due composti risiede nel fatto che nella PGG<sub>2</sub> il C<sub>15</sub> lega un gruppo [[perossido]], mentre nella PGH<sub>2</sub> esso è unito ad un gruppo ossidrilico. La PGH<sub>2</sub> è il substato per la produzione degli altri prostanoidi. La TXA<sub>2</sub>S è un enzima appartenente alla famiglia del citocromo P450 che è localizzato nella membrana del [[reticolo endoplasmatico]] e che catalizza la conversione di PGH<sub>2</sub> in TXA<sub>2</sub>.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M. Haurand|anno=1985|titolo=Isolation and characterization of Thromboxane synthase from human platelets as a Cytochrome P-450 enzyme|rivista=J. Biol. Chem.|volume=260|numero=|pp=15059-15067|url=http://www.jbc.org/content/260/28/15059.full.pdf}}</ref>
 
La TXAS si trova in primo luogo nelle cellule ematiche: piastrine, [[monocita|monociti]] e leucociti [[polimorfonucleati]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M. Zaitsu|anno=2003|titolo=Thromboxane synthesis is increased by upregulation of cytosolic phospholipase A2 and cyclooxygenase-2 in peripheral polymorphonuclear leukocytes during bacterial infection in childhood.|rivista=Am. J. Hematol.|volume=72|numero=|pp=115-120|url=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.10280/pdf}}</ref> Nelle piastrine il TXA<sub>2</sub> è il principale metabolita dell'acido arachidonico e la sua biosintesi dipende esclusivamente dalla COX1. Le piastrine attivate producono TXA<sub>2</sub> che ha la funzione di amplificare l'attivazione piastrinica.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=L.F. Brass|anno=1999|titolo=More pieces of the platelet activation puzzle slide into place|rivista=J. Clin. Inv.|volume=104|numero=|pp=1663–1665|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC409891/}}</ref> La TXAS è stata individuata anche negli omogenati di [[polmone]], [[fegato]], [[milza]], midollo osseo, [[timo (anatomia)|timo]], [[colon]] e [[rene]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore=R. Nüsing|anno=1990|titolo=Immunoquantitation of thromboxane synthase in human tissues|rivista=Eicosanoids|volume=3|numero=|pp=175-180|abstract=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1700725}}</ref> Nel polmone essa è dimostrabile nelle cellule epiteliali della [[trachea]] e dell'[[bronco|albero bronchiale]], nei macrofagi alveolari e nelle cellule muscolari lisce bronchiali e vascolari; è invece assente nelle cellule endoteliali polmonari.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=L. Ermert|anno=2000|titolo=In situ localization and regulation of thromboxane A2 synthase in normal and LPS-primed lungs|rivista=Am. J. Physiol.|volume=278|numero=|pp=L744-753|url=http://ajplung.physiology.org/content/278/4/L744.long}}</ref> L'enzima è stato rilevato nelle cellule endoteliali non stimolate di aorta di ratto (con la tecnica della [[reazione a catena della polimerasi]], PCR)<ref>{{Cita pubblicazione|autore=E.H. Tang|anno=2008|titolo=Gene expression changes of prostanoid synthases in endothelial cells and prostanoid receptors in vascular smooth muscle cells caused by aging and hypertension|rivista=Physiological Genomics|volume=32|numero=|pp=409–418|url=http://physiolgenomics.physiology.org/content/32/3/409.long}}</ref> e di cane (con l'[[immunofluorescenza]]);<ref>{{Cita pubblicazione|autore=D.W. Kawka|anno=2007|titolo=Double-label expression studies of prostacyclin synthase, thromboxane synthase and COX isoforms in normal aortic endothelium|rivista=Biochim. Biophys. Acta|volume=1771|numero=|pp=45–54|abstract=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17189713}}</ref> nelle colture di endotelio aortico di maiale, la TXAS era assente nelle cellule quiescenti, ma veniva indotta dalla [[interleuchina-1]]α.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M.I. Bustos|anno=1997|titolo=Modulation of eicosanoid metabolism in endothelial cells in a xenograft model. Role of cyclooxygenase-2|rivista=J. Clin. Invest.|volume=100|numero=|pp=1150-1158|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC508290/pdf/1001150.pdf}}</ref> La sintesi endoteliale di TXA2 è stata dimostrata nelle cellule aortiche bovine incubate con [[acido arachidonico]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore=C. Ingerman-Wojenski|anno=1981|titolo=Bovine endothelial cells in culture produce thromboxane as well as prostacyclin.|rivista=J. Clin. Invest.|volume=67|numero=|pp=1292-1296|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC370695/pdf/jcinvest00469-0052.pdf}}</ref> Le cellule che esprimono la TXAS includono anche le cellule del sistema dei fagociti mononucleati ([[monocita|monociti]], [[macrofago|macrofagi]], cellule epitelioidi, [[cellula di Kupfer|cellule di Kupfer]], [[cellula di Langerhans|cellule di Langerhans]]) e alcune cellule epiteliali (epitelio delle [[tonsilla|cripte tonsillari]] e cellule epiteliali reticolari della corteccia del timo): queste localizzazioni lasciano supporre un ruolo funzionale di TXA<sub>2</sub> nel [[sistema immunitario]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore=R. Nüsing|anno=1992|titolo=Localization of thromboxane synthase in human tissues by monoclonal antibody Tü 300|rivista=Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol.|volume=421|numero=|pp=249-254|abstract=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1413490}}</ref>
 
==Azioni biologiche==
Il [[recettore (biochimica)|recettore]] del TXA<sub>2</sub> (T Prostanoid receptor, TP) è accoppiato principalmente ad una [[proteina G]]q, per cui attiva la sequenza biochimica [[Fosfolipasi]] C-[[Inositolo trifosfato]]-[[Calcio (elemento chimico)|Calcio]]-[[Protein-chinasi C]] (PLC-IP<sub>3</sub>-Ca<sup>2+</sup>-PKC), ma può accoppiarsi anche ad altre proteine G (G<sub>12/13</sub>).<ref>{{Cita pubblicazione|autore=E.M. Smith|anno=2009|titolo=Prostanoids in health and disease|rivista=J. Lipid Res.|volume=50|numero=|pp=S423-S428|url=http://www.jlr.org/content/50/Supplement/S423.full}}</ref> La stimolazione di G<sub>12/13</sub> attraverso la RHO-chinasi induce lo ''shape change'' piastrinico (cosiddetta metamorfosi viscosa): le modificazioni morfologiche che accompagnano l'attivazione delle piastrine . Si conoscono due isoforme di recettore, che differiscono pre la loro estremità intracitoplasmatica: TPα e TPβ, la prima è espressa nelle piastrine, la seconda nell'endotelio e nelle piastrine.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=A. Habib|anno=1999|titolo=Phosphorylation of the thromboxane receptor, the predominant isoform expressed in human platelets.|rivista=J Biol Chem.|volume=274|numero=|pp=2645–2654|url=http://www.jbc.org/content/274/5/2645.full}}</ref> I due isotipi di recettore differiscono per l'attività sulla [[adenil-ciclasi]]: TPα la stimola, mentre TPβ la inibisce. Tutti i prostanoidi sono in grado di legarsi al recettore TP, ma il legame è concentrazione-dipendente (vedi [[Endotelio]]: controllo del tono vasale). Per la sua emivita molto breve, il trombossano agisce come mediatore autocrino (sulla stessa cellula che lo ha prodotto) e paracrino (sulle cellule circostanti), senza produrre effetti a distanza.
 
Il trombossano (TXA<sub>2</sub>) è dotato di spiccata attività aggregante piastrinica e vasocostrittiva<ref>{{Cita pubblicazione|autore=E.F. Ellis|anno=1976|titolo=Coronary arterial smooth muscle contraction by a substance released from platelets: evidence that it is thromboxane A2|rivista=Science.|volume=17|numero=|pp=135–1137.|url=http://science.sciencemag.org/content/193/4258/1135.full.pdf+html}}</ref> e stimola la proliferazione delle cellule muscolari lisce:.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=X. Feng|anno=2016|titolo=Thromboxane A2 Activates YAP/TAZ Protein to Induce Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Migration|rivista=J, Biol. Chem.|volume=291|numero=|pp=18947-18958|url=http://www.jbc.org/content/291/36/18947.abstract}}</ref> Le piastrine attivate producono TXA<sub>2</sub> che ha la funzione di amplificare l'attivazione piastrinica.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=L.F. Brass|anno=1999|titolo=More pieces of the platelet activation puzzle slide into place|rivista=J. Clin. Inv.|volume=104|numero=|pp=1663–1665|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC409891/}}</ref> Gli antagonisti recettoriali (es. Terutroban) e gli inibitori della sintesi del trombossano trovano pertanto indicazione nel trattamento di malattie cardiovascolari. Particolarmente attivi sono i farmaci antinfiammatori non steroidei non selettivi (''[[FANS]]'', NSAIDs in inglese), che hanno come bersaglio le ciclossigenasi 1 e 2: l'acido acetilsalicilico determina una riduzione del 97-99% della sintesi piastrinica di TXA<sub>2</sub> nei soggetti sani.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=P. Patrignani|anno=1982|titolo=Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects|rivista=J. Clin. Invest.|volume=69|numero=|pp=1366-1372|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC370209/pdf/jcinvest00700-0170.pdf}}</ref> Al contrario, gli inibitori selettivi della COX2 ([[Coxib]]) non inibiscono la produzione di trombossano piastrinico. Tuttavia, a differenza degli antagonisti del recettore TP e degli inibitori della sintesi del trombossano, gli inibitori delle COX deprimono anche la sintesi di prostaciclina (PGI<sub>2</sub>) endoteliale che possiede attività antiaggregante piastrinica.
 
Studi sperimentali lasciano ipotizzare che il TXA<sub>2</sub> esercita un'azione favorevole allo sviluppo dell'[[aterosclerosi]]. Nei topi geneticamente predisposti all'aterosclerosi per deficit dell'apolipoproteina E (topi apoE<sup>-/-</sup>), il contemporaneo deficit del recettore TP (a cui si legano non solo il TXA<sub>2</sub> , ma anche altri eicosanoidi: vedi [[Endotelio]] - Controllo del tono vasale) riduce le lesioni, mentre il deficit del recettore IP per la PGI<sub>2</sub> le ostacola.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=A.J. Cayatte|anno=2000|titolo=The thromboxane receptor antagonist S18886 but not aspirin inhibits atherogenesis in apo E-deficient mice: evidence that eicosanoids other than thromboxane contribute to atherosclerosis|rivista=Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.|volume=20|numero=|pp=1724–1728|url=http://atvb.ahajournals.org/content/20/7/1724?ijkey=c7af3b6cb63b2ebbcc0aa1999481b2d4d3c5c033&keytype2=tf_ipsecsha}}</ref><ref name=":0">{{Cita pubblicazione|autore=T. Kobayashi|anno=2004|titolo=Roles of thromboxane A2 and prostacyclin in the development of atherosclerosis in apoE-deficient mice|rivista=J. Clin. Inv.|volume=114|numero=|pp=784–794|url=http://content-assets.jci.org/manuscripts/21000/21446/JCI0421446.pdf}}</ref> L'effetto proaterogeno di TXA<sub>2</sub> è legato in primo luogo al potenziamento dell'attivazione piastrinica, ma anche alla proliferazione delle cellule muscolari lisce; dagli studi sperimentali risulta pure che il TXA<sub>2</sub> possa svolgere un'attività proinfiammatoria agendo direttamente sull'[[endotelio]] e inducendo l'esposizione di molecole adesive per i [[leucociti]].<ref name=":0" /><ref>{{Cita pubblicazione|autore=C. Giannarelli|anno=2010|titolo=Prostanoid and TP-receptors in atherothrombosis: is there a role for their antagonism?|rivista=Thromb. Haemost.|volume=104|numero=|pp=949-954|url=https://th.schattauer.de/en/contents/archive/issue/1172/manuscript/13740.html}}</ref> <ref>{{Cita pubblicazione|autore=S. Gleim|anno=2012|titolo=An Eicosanoid-Centric View of Atherothrombotic Risk Factors|rivista=Cell. Mol. Life Sci.|volume=99|numero=|pp=3361–3380|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3691514/}}</ref>
 
Negli studi ''ex vivo'' su anelli bronchiali isolati,<ref>{{Cita pubblicazione|autore=C.L. Armour|anno=1989|titolo=Characterization of contractile prostanoid receptors on human airway smooth-muscle|rivista=Eur. J. Pharmacol.|volume=165|numero=|pp=215–222|abstract=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2776830?access_num=2776830&link_type=MED&dopt=Abstract}}</ref> il composto U46619, un agonista stabile di TXA<sub>2</sub>, determina broncocostrizione; identica risposta si osserva in vivo con l'inalazione di U46619.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=G.L. Jones|anno=1992|titolo=Effect of an inhaled thromboxane mimetic (U46619) on airway function in human subjects|rivista=Am. Rev. Respir. Dis.|volume=145|numero=|pp=1270–1274|abstract=http://www.atsjournals.org/doi/pdf/10.1164/ajrccm/145.6.1270}}</ref>
Se il TXA2, fortemente attivo, è sintetizzato dall'acido arachidonico (un acido tetraenoico), il TXA3, pressoché inattivo, è invece prodotto partendo dall'acido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico: dunque, almeno in teoria, l'impiego dietetico dell'acido eicosapentaenoico in sostituzione dell'acido arachidonico troverebbe utilità nel ridurre il rischio di accidenti tromboembolici.
 
Se il TXA2TXA<sub>2</sub>, fortemente attivo, è sintetizzato dall'acido arachidonico (un acido tetraenoico), il TXA3, pressoché inattivo, è invece prodotto partendo dall'acido 5,8,11,14,17-eicosapentaenoico: dunque, almeno in teoria, l'impiego dietetico dell'acido eicosapentaenoico in sostituzione dell'acido arachidonico troverebbe utilità nel ridurre il rischio di accidenti tromboembolici.
 
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