Wikipedia

Lipoproteina: differenze tra le versioni

Naviga nella cronologia in modo interattivo
← Differenza precedenteDifferenza successiva →
Contenuto cancellato Contenuto aggiunto
VisualeWikitesto
ALEISF (discussione | contributi)
1 664 modifiche
ALEISF (discussione | contributi)
1 664 modifiche
Riga 58:
I chilomicroni (dal greco ''chulos'' e ''micron'': particelle del chilo) sono presenti nel plasma esclusivamente dopo il pasto, in quanto sono prodotti dall'epitelio intestinale utilizzando i grassi di provenienza alimentare (grassi esogeni).<ref name=":2">{{Cita pubblicazione|autore=C.M. Mansbach|anno=2010|titolo=The Biogenesis of Chylomicrons|rivista=Annu. Rev. Physiol..|volume=72|numero=|pp=315–333|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4861230/#R77}}</ref> Nei soggetti sani, il loro catabolismo è estremamente rapido: l'emivita dei trigliceridi contenuti nei chilomicroni è di soli 5 minuti, mentre l'80% delle apoB48 è rimosso dal circolo in 1 h,<ref>{{Cita pubblicazione|autore=F. Karper|anno=1997|titolo=Chylomicron/chylomicron remnant turnover in humans: evidence for margination of chylomicrons and poor conversion of larger to smaller chylomicron remnants|rivista=J. Lipid Res.|volume=38|numero=|pp=949-961|url=http://www.jlr.org/content/38/5/949.long}}</ref> con un tempo medio di residenza delle apoB48 nel plasma di 4.8 h.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=F.K. Welty|anno=1999|titolo=Human apolipoprotein (Apo) B-48 and Apo B-100 kinetics with stable isotopes|rivista=Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.|volume=19|numero=|pp=2966–2974|url=http://atvb.ahajournals.org/content/19/12/2966?ijkey=e0c2525b3b15ca523c8f0ac27dba216bf935bef3&keytype2=tf_ipsecsha}}</ref> Nei soggetti normali, dopo 12 ore di digiuno la loro concentrazione plasmatica è trascurabile.
 
Circa il 95% dei grassi alimentari introdotti con la dieta (normalmente 70-150 g/die) sono costituiti dai trigliceridi (o triacilgliceroli), che nel tubo digerente vengono idrolizzati in acidi grassi (in maggior percentuale acidi oleico, stearico e palmitico) e monogliceridi. Una volta assorbiti per diffusione o per trasporto facilitato dalle cellule epiteliali intestinali ([[enterocita|enterociti]]) dei [[villi intestinali|villi]], gli acidi grassi e i monogliceridi sono trasportati attraverso il citoplasma (per mezzo di proteine FABP o ''fatty acid binding proteins'') fino nelle membrane del [[reticolo endoplasmatico]] liscio dove vengono immediatamente riesterificati in trigliceridi, in modo da evitare i danni (lipotossicità) che questi composti possono creare alle [[membrana cellulare|membrane cellulari]], destabilizzandone la struttura del doppio strato fosfolipidico.<ref name=":0">{{Cita pubblicazione|autore=Chi-Liang Eric Yen|anno=2015|titolo=Intestinal triacylglycerol synthesis in fat absorption and systemic energy metabolism|rivista=J. Lipid. Res.|volume=56|numero=|pp=489-501|url=http://www.jlr.org/content/56/3/489.full}}</ref> I trigliceridi si raccolgono come gocce lipidiche nel lume del reticolo endoplasmatico; queste gocce sono stabilizzate da un involucro di fosfolipidi e di proteine, quali le perilipine.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=R. Lehner|anno=2012|titolo=Lumenal Lipid Metabolism|rivista=AtherosclArteroscl. Thromb. Vasc. Biol.|volume=32|numero=|pp=1087-1093|url=http://atvb.ahajournals.org/content/32/5/1087?ijkey=51853e9d48009f83cf3f78e7396fbed7a3360c58&keytype2=tf_ipsecsha}}</ref> Nella membrana del reticolo endoplasmatico rugoso avviene la sintesi delle apoB48 ad opera dei ribosomi. Il gene che codifica per l'apoB è localizzato nel cromosoma 2: l'apoB48 rappresenta la forma tronca (48%) dell'apoB100.
 
L'assemblaggio dei chilomicroni "nascenti" si svolge in due fasi<ref name=":2" /> che richiedono entrambe l'intervento della proteina MTP (''Microsomal triglyceride Transfer Protein'')<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M.M. Hussain|anno=2012|titolo=Multiple functions of microsomal triglyceride transfer protein|rivista=Nutr. Met.|volume=9|numero=|p=19|url=http://nutritionandmetabolism.biomedcentral.com/articles/10.1186/1743-7075-9-14}}</ref> che trasferisce i trigliceridi neoformati, i fosfolipidi e il colesterolo alla apoB48 (lipidazione delle apoB), che costituisce pertanto l'impalcatura sulla quale i chilomicroni vengono assemblati.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Jahangir Iqbal|anno=2015|titolo=Microsomal Triglyceride Transfer Protein Transfers and Determines Plasma Concentrations of Ceramide and Sphingomyelin but Not Glycosylceramide|rivista=J. Biol. Chemistry|volume=290|numero=|pp=25863-25875|url=http://www.jbc.org/content/290/43/25863.full}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=Li-Jun Zhang|anno=2014|titolo=Cideb facilitates the lipidation of chylomicrons in the small intestine|rivista=J. Lipid Res.|volume=55|numero=|pp=1279-1287|url=http://www.jlr.org/content/55/7/1279.full}}</ref> Nella prima fase il complesso apoB48-trigliceridi si stacca dalla membrana per formare piccole particelle libere (chilomicroni primordiali o pre-chilomicroni) nel lume del reticolo endoplasmatico liscio; nella seconda fase, che si svolge in gran parte nell'[[apparato di Golgi]], le particelle acquistano gradualmente un core lipidico di trigliceridi ("chilomicroni nascenti"), acquisendoli, sempre tramite la MTP, soprattutto dalle gocce lipidiche libere nel lume del reticolo endoplasmatico.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=C.M. Mansbach II|anno=2007|titolo=Development and Physiological Regulation of Intestinal Lipid Absorption. II. Dietary lipid absorption, complex lipid synthesis, and the intracellular packaging and secretion of chylomicrons|rivista=Am. J. Physiol.|volume=293|numero=|pp=G645-G650|url=http://ajpgi.physiology.org/content/293/4/G645.long}}</ref><ref name=":0" /> Nel caso in cui sia deficitario il trasferimento dei lipidi all'apoB48 operato della MTP, l'apolipoproteina va incontro a degradazione. La maturazione dei chilomicroni, con la formazione di un voluminoso ''core'' lipidico e l'incorporazione nel mantello di apoAI e apoAIV,<ref>{{Cita pubblicazione|autore=A. Giammanco|anno=2015|titolo=FISIOPATOLOGIA DELLA SINTESI DELLE LIPOPROTEINE INTESTINALI|rivista=Giorn. it. ateroscl.|volume=6|numero=|pp=6-22|url=http://www.sisa.it/upload/GIA_2015_n2_2.pdf}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=F. Wang|anno=2015|titolo=Apolipoprotein A-IV: a protein intimately involved in metabolism|rivista=J. Lipid Res.|volume=56|numero=|pp=1403-1418|url=http://www.jlr.org/content/56/8/1403.full}}</ref> avviene nell'apparato di Golgi,<ref>{{Cita pubblicazione|autore=S. Siddiqi|anno=2012|titolo=Phosphorylation of Sar1b Protein Releases Liver Fatty Acid-binding Protein from Multiprotein Complex in Intestinal Cytosol Enabling It to Bind to Endoplasmic Reticulum (ER) and Bud the Pre-chylomicron Transport Vesicle|rivista=J. Biol. Chem.|volume=287|numero=|pp=10178–10188|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3323000/}}</ref> dal quale i chilomicroni vengono secreti, attraverso la membrana plasmatica baso-laterale, nello spazio intercellulare.<ref name=":0" /> <ref>{{Cita pubblicazione|autore=R.L. Hamilton|anno=1998|titolo=Chylomicron-sized lipid particles are formed in the setting of apolipoprotein B deficiency|rivista=J. Lipid Res.|volume=39|numero=|pp=1543-1557|url=http://www.jlr.org/content/39/8/1543.full}}</ref> Sebbene l'apoAI sia secreta dall'epitelio intestinale anche con i chilomicroni, oltre l'80% dell'apoAI presente nella linfa del dotto toracico si trova nelle HDL.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=D.W. Anderson|anno=1981|titolo=Transport of apolipoproteins A-I and A-II by human thoracic duct lymph|rivista=J. Clin. Inv.|volume=67|numero=|pp=857-866|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC370637/pdf/jcinvest00467-0269.pdf}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=E.J. Schaefer|anno=1982|titolo=Transfer of human lymph chylomicron constituents to other lipoprotein density fractions during in vitro lipolysis|rivista=J. Lipid Res..|volume=23|numero=|pp=1259-1273|url=http://www.jlr.org/content/23/9/1259.long}}</ref> La produzione giornaliera intestinale di trigliceridi si aggira normalmente sui 50-100 g/die, anche se presenta notevoli variazioni in base alla dieta; la produzione giornaliera delle apoB48 è di circa 1,3 mg per kg di peso corporeo.<ref name=":1">{{Cita pubblicazione|autore=E.J. Schaefer|anno=2002|titolo=Lipoproteins, nutrition, and heart disease|rivista=Am. J. Clin. Nutr.|volume=75|numero=|pp=191-212|url=http://ajcn.nutrition.org/content/75/2/191.full}}</ref>
Riga 64:
Una volta secreti, i chilomicroni attraversano la [[membrana basale]] dell'epitelio e, date le dimensioni, piuttosto che entrare nei capillari diffondono nei vasi linfatici dei villi ([[vaso chilifero|vasi chiliferi]]),<ref>{{Cita pubblicazione|autore=J.B. Dixon|anno=2010|titolo=Mechanisms of chylomicron uptake into lacteals|rivista=Ann. N. Y. Acad. Sci.|volume=1207|numero=Suppl. 1|pp=E52–E57|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3132563/}}</ref> giungendo così nel [[dotto toracico]], dal quale sono immessi con la [[linfa]] nel circolo venoso sistemico. Subito dopo il pasto la concentrazione dei chilomicroni è tanto elevata da conferire alla linfa un aspetto lattescente. In circolo i chilomicroni ricevono dalle HDL le apoCII e le apoE. Le prime sono necessarie per l'attivazione della lipoproteinlipasi localizzata sull'endotelio, mentre le seconde sono indispensabili per la rimozione epatica da parte del recettore per le particelle rimanenti, il recettore LRP (''LDL receptor-related protein'').
 
Nei capillari la lipoproteinlipasi endoteliale rimuove i trigliceridi del ''core'' idrolizzandoli in acidi grassi a catena lunga (>14C) e monogliceridi, i quali vengono assorbiti dai tessuti, soprattutto da quello muscolare e adiposo. Via via che il ''core'' si rimpiccolisce i componenti del mantello, con eccezione di apoB48, divengono sovrabbondanti e vengono trasferiti alle HDL. Le apo C, l'apoAI e circa il 25% delle apoAIV vengono incorporate nelle HDL, la parte restante delle apoAIV rimane libera nel plasma, dove agisce come fattore di sazietà.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=P, Tso|anno=2004|titolo=Gastrointestinal satiety signals IV. Apolipoprotein A-IV|rivista=Am. J. Physiol.|volume=286|numero=|pp=:G885-G890|url=http://ajpgi.physiology.org/content/286/6/G885.long}}</ref> Durante la lipolisi, i chilomicroni acquisiscono dalle HDL apoE ed esteri del colesterolo per effetto dell'azione della proteina CETP (''cholesterol ester transfer protein''). La CEPT è una proteina legata alle HDL che consente il trasferimento di esteri del colesterolo in cambio di trigliceridi tra le HDL e le apoB-lipoproteine.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=F.J. Barter|anno=2003|titolo=Cholesteryl Ester Transfer Protein|rivista=AtherosclArteroscl. Thromb. Vasc. Biol.|volume=23|numero=|pp=160-167|url=http://atvb.ahajournals.org/content/23/2/160?ijkey=c3fc2879432f2c149388a7c05bc8f31b719346c8&keytype2=tf_ipsecsha}}</ref> Al termine del processo lipolitico, i chilomicroni rimanenti (relativamente poveri di trigliceridi e arricchiti di colesterolo esterificato) raggiungono il fegato, dove subiscono ulteriore idrolisi ad opera della lipasi epatica (HL) e vengono infine rimossi attraverso i recettori LRP che riconoscono le apoE, in quanto le apoB48 non contengono siti di legame per i recettori.<ref name=":1" />
 
=== Metabolismo delle VLDL ===
Riga 71:
Se i chilomicroni contengono i grassi di origine alimentare, le fonti lipidiche utilizzate dal fegato per la produzione delle VLDL sono più varie: chilomicroni rimanenti, acidi grassi liberi (acidi grassi non esterificati, NEFA) a catena corta di provenienza alimentare ma assorbiti direttamente nel circolo portale, acidi grassi liberi rilasciati dal tessuto adiposo, lipidi sintetizzati dal fegato.
 
Le VLDL sono sintetizzate nel reticolo endoplasmatico, nel quale avviene l'assemblaggio delle apoB100 con i lipidi grazie all'intervento determinante della proteina MTP; come nel caso dei chilomicroni, la formazione di VLDL mature avviene in due fasi. Nella prima fase, nello spessore della membrana del reticolo endoplasmatico, vengono generate VLDL "primordiali" o pre-VLDL. La lipidazione delle apolipoproteine è indispensabile per la loro stabilità, cosicché, in caso di insufficiente trasferimento di lipidi, le apoB vengono degradate ad opera del sistema ubiquitina-proteasomi per evitare che nella cellula si accumuli un eccesso di apoB instabili, la cui precipitazione danneggerebbe la cellula. Questa degradazione inizia mentre le apoB sono ancorate nella membrana del reticolo endoplasmatico.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=E.A. Fisher|anno=2002|titolo=Complexity in the Secretory Pathway: The Assembly and Secretion of Apolipoprotein B-containing Lipoproteins|rivista=J. Biol. Chem.|volume=277|numero=|pp=17377-17380|url=http://www.jbc.org/content/277/20/17377}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=S. Tiwari|anno=2012|titolo=Intracellular Trafficking and Secretion of VLDL|rivista=AtherosclArteroscl. Thromb. Vasc. Biol.|volume=32|numero=|pp=1079-1086|url=http://atvb.ahajournals.org/content/32/5/1079.full}}</ref> La seconda fase si svolge nel lume del reticolo endoplasmatico e prevede la costituzione del core lipidico, dopo di che la particella passa nell'apparato di Golgi per essere secreta.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M. Sundaram|anno=2010|titolo=Recent progress in understanding protein and lipid factors affecting hepatic VLDL assembly and secretion|rivista=Nutr. Met.|volume=7|numero=|p=7|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2873297/}}</ref> Le VLDL secrete dal fegato contengo anche apoE e apoCI-III. Ciascuna particella VLDL ha una sola molecola di apoB100 (come le IDL e le LDL). Il fegato è la fonte esclusiva delle apoC e quella principale di apoE; una piccola percentuale di apoE è prodotta anche dai macrofagi e da cellule nervose (astrociti e microglia).<ref>{{Cita libro|autore=S. Melmed|titolo=Williams Textbook of endocrinology|edizione=12|anno=2011|editore=Elsevier|città=Philadelphia|p=1641|pp=|capitolo=|ISBN=978-1-4377-0324-5}}</ref> L'apoCIII partecipa alla genesi del core lipidico delle VLDL nel reticolo endoplasmatico e consente l'assemblaggio di particelle più grandi con maggior contenuto di trigliceridi.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M. Sundaram|anno=2010|titolo=Expression of apolipoprotein C-III in McA-RH7777 cells enhances VLDL assembly and secretion under lipid-rich conditions|rivista=J. Lipid Res.|volume=51|numero=|pp=150–161|url=http://www.jlr.org/content/51/1/150.full}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=F. Wang|anno=2014|titolo=Overexpression of apolipoprotein C‐III decreases secretion of dietary triglyceride into lymph|rivista=Physiol. Rep|volume=2|numero=|p=e00247|url=http://physreports.physiology.org/content/2/3/e00247.full}}</ref> Allo stesso modo un gruppo di proteine stabilizzatrici ([[chaperone|chaperoni]]) partecipa alla stabilizzazione delle VLDL durante il processo di sintesi.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=S.L. Hrizo|anno=2007|titolo=The Hsp110 Molecular Chaperone Stabilizes Apolipoprotein B from Endoplasmic Reticulum-associated Degradation (ERAD)|rivista=J. Biol. Chem.|volume=282|numero=|pp=32665-32675|url=http://www.jbc.org/content/282/45/32665.full}}</ref>
[[File:Metabolismo delle VLDL.jpg|miniatura|Metabolismo dell VLDL. L'apoE viene persa dalle IDL durante la lipolisi epatica operata dalla HL (lipasi epatica).]]
In circolo le apoC modulano la delipidazione delle VLDL, mentre le apoE e le apoB100 ne condizionano la rimozione dal plasma. Nei tessuti le VLDL divengono substrato della lipoproteinlipasi endoteliale che, attivata dalla apoCII, idrolizza i trigliceridi del ''core'', trasformando le VLDL in lipoproteine a densità intermedia (IDL). Via via che le dimensioni delle VLDL diminuiscono, le apoCII abbandonano la particella, rallentando progressivamente la lipolisi. Quando questa si arresta, le VLDL si ritrovano trasformate in IDL. Trigliceridi sono anche trasferiti, in scambio con gli esteri del colesterolo, dalle VLDL e dalle IDL alle HDL per l'intervento della proteina CETP. In questo modo VLDL e IDL perdono trigliceridi, ma si arricchiscono di colesterolo. A differenza delle particelle ricche di trigliceridi, le ridotte dimensioni delle IDL sono tali da consentire l'attaversamento dell'endotelio nelle aree di iperpermeabilità: sono loro soprattutto a mediare il rischio aterogeno rappresentato dai trigliceridi plasmatici (vedi [[Patobiologia dell'aterosclerosi]]).<ref>{{Cita pubblicazione|autore=H.N. Ginsberg|data=|anno=2012|titolo=New Perspectives on Atherogenesis - Role of Abnormal Triglyceride-Rich Lipoprotein Metabolism|rivista=Circulation|volume=106|numero=|pp=2137-2142|url=http://circ.ahajournals.org/content/106/16/2137.full}}</ref>
 
L'apoCIII si rinviene nel 30-70% delle VLDL, in una percentuale più bassa di IDL e nel 5-15% delle LDL; le VLDL con apoCIII hanno in media 50-100 copie di questa apoliproteina per particella. Su questa base è stata formulata l'ipotesi dell'esistenza di due sottopopolazioni di VLDL con o senza apoCIII. <ref>{{Cita pubblicazione|autore=C.O. Mendivil|anno=2010|titolo=Metabolism of Very-Low-Density Lipoprotein and Low-Density Lipoprotein Containing Apolipoprotein C-III and Not Other Small Apolipoproteins|rivista=AtheroscArterosc. Throm. Vasc. Biol.|volume=30|numero=|pp=239-245|url=http://atvb.ahajournals.org/content/30/2/239.full}}</ref> L'apoCIII in vitro inibisce sia la lipoproteinlipasi endoteliale che quella epatica, sia il legame di apoE ai recettori epatici LRP, così da rallentare il catabolismo delle VLDL e IDL.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=C. Zheng|anno=2010|titolo=Apolipoprotein C-III and the Metabolic Basis for Hypertriglyceridemia and the Dense Low-Density Lipoprotein Phenotype|rivista=Circ.|volume=121|numero=|pp=1722–1734|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3153990/}}</ref>
 
Come le particelle rimanennti dei chilomicroni, anche le LDL hanno un diametro sufficientemente piccolo da penetrare attraverso le cellule endoteliali dei [[sinusoidi]] epatici per entrare nello [[Epatocita|spazio di Disse]] e venire in contatto con gli epatociti. Una parte delle IDL è rimossa dal circolo direttamente dagli epatociti tramite il recettore LDL (LDLR), per il quale le apoE possiedono un'alta affinità. Una parte maggiore è invece ulteriormente idrolizzata ad opera della lipasi epatica (HL, che non richiede di essere attivata da apoCII) per generare LDL, il prodotto finale del catabolismo delle VLDL. Durante l'idrolisi epatica le apoE lasciano le IDL. La metà circa delle IDL è rimossa direttamente da fegato, mentre il restante 50% è convertito in LDL.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=R.W. Mahley|anno=1999|titolo=Remnant lipoprotein metabolism: key pathways involving cell-surface heparan sulfate proteoglycans and apolipoprotein E|rivista=J. Lipid Res.|volume=40|numero=|pp=1-16|url=http://www.jlr.org/content/40/1/1.long}}</ref>
 
In vivo Il metabolismo delle VLDL risulta complesso e dipendente dal rapporto proporzionale tra le varie classi di apolipoproteine scambiabili (ovvero le apolipoproteine diverse dalle apoB) presenti sulla particella: apoE, apoCIII e apoCII. L'apoCIII possiede un'attività antagonista rispetto a apoCII e apoE.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=F.M. Sacks|anno=2011|titolo=Complexities of plasma apolipoprotein C-III metabolism|rivista=J. Lipid Res.|volume=52|numero=|pp=1067-1070|url=http://www.jlr.org/content/52/6/1067.full}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=F.M. Sacks|anno=2015|titolo=The crucial roles of apolipoproteins E and C-III in apoB lipoprotein metabolism in normolipidemia and hypertriglyceridemia|rivista=Curr. Opin. Lipidol.|volume=26|numero=|pp=56-63|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4371603/}}</ref> Le apoCII e soprattutto le apoE favoriscono la rimozione epatica delle apoB-lipoproteine, mentre le apoCIII la ostacolano, prolungandone così la permanenza in circolo e favorendone la conversione in LDL ricche di apo CIII. Le apoCIII sono, pertanto, associate con ipertrigliceridemia e con un più elevato rischio cardio-vascolare.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=C.O. Mendivil|anno=2011|titolo=Low-density lipoproteins containing apolipoprotein C-III and the risk of coronary heart disease.|rivista=Circ.|volume=124|numero=|pp=2065–2072|url=http://circ.ahajournals.org/content/124/19/2065?ijkey=705751f9052c5f76c06b716291e68113b0a1f69f&keytype2=tf_ipsecsha}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=S.A. Khetarpal|anno=2015|titolo=Triglyceride-Rich Lipoproteins and Coronary Artery Disease Risk|rivista=AtherosclArteroscl. Throm. Vasc. Biol.|volume=35|numero=|pp=e3-e9|url=Triglyceride-Rich Lipoproteins and Coronary Artery Disease Risk}}</ref>
 
=== Metabolismo delle HDL ===
Le HDL costituiscono una classe di lipoproteine plasmatiche notevolmente eterogenea.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=G.H. Rothblat|anno=2010|titolo=High-density lipoprotein heterogeneity and function in reverse cholesterol transport|rivista=Curr. Opin. Lipidol.|volume=21|numero=|pp=229–238|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3215082/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=L. Zhou|anno=2015|titolo=High-density lipoprotein synthesis and metabolism|rivista=Mol. Med. Rep.|volume=12|numero=|pp=4015-4021|url=https://www.spandidos-publications.com/mmr/12/3/4015}}</ref> Le particelle che fanno parte di questa classe differiscono, infatti, per densità (1.063–1.21 g/ml), dimensioni (7–13 nm), forma (sferica o discoidale) e mobilità elettroforetica. Sulla base di questi parametri sono state individuate diverse sottopopolazioni.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=C. Gebhard|anno=2015|titolo=HDL and cardiovascular risk: is cholesterol in particle subclasses relevant?|rivista=Eu. Heart J.|volume=36|numero=|pp=10-12|url=http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/ehj/36/1/10.full.pdf}}</ref> Impiegando l'ultracentrifuga si riconoscono due sottopopolazioni di differente densità: le meno dense HDL<sub>2</sub> (1.063-1.125 g/mL) e le più dense HDL<sub>3</sub> (1.125-1.21 g/mL); con l'elettroforesi su gel si distinguono 5 sottopopolazioni di volume decrescente: HDL<sub>2b</sub> (10.6 nm), HDL<sub>2a</sub> (9.2 nm), HDL<sub>3a</sub> (8.4 nm), HDL<sub>3b</sub> (8.0 nm), HDL<sub>3c</sub> (7.6 nm); con l'elettroforesi bidimensionale si identificano pre-β-1, pre-β-2, pre-β-3, α-4, α-3, α-2 e α-1: le HDL pre-β sono di forma discoidale, mentre quelle con mobilità α hanno aspetto sferico; le pre-β HDL costituiscono il 5-15% delle HDL totali.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Y. Uehara|anno=2014|titolo=High-density lipoprotein and atherosclerosis: Roles of lipid transporters|rivista=World. J. Cardiol.|volume=6|numero=|pp=1049–1059|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4209431/}}</ref>
 
Rispetto alle altre classi, la componente proteica delle HDL è nettamente prevalente (in media circa il 50% della massa) ed è rappresentata per il 70% dall'opoAI e per il 15-20% dall'apoAII.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=X. Mei|anno=2015|titolo=Lipid-free Apolipoprotein A-I Structure: Insights into HDL Formation and Atherosclerosis Development|rivista=Arch. Med. Res.|volume=46|numero=|pp=351–360|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4522339/}}</ref> In meno del 10% delle HDL sono presenti apoAIV, apoCapoCI-III e apoE. Oltre alle apolipoproteine, alle particelle di HDL si associano di volta in volta numerose altre proteine (circa un centinaio), in particolare enzimi e proteine di trasferimento implicate nel metabolismo dei lipidi (CEPT, LCAT e PLTP o ''Phospholipid transfer protein''), ma anche paraossonasi 1-3 (PON1-3), ''platelet-activating factor acetylhydrolase'' (PAF-AH) e glutatione-perossidasi 1 (GPx1).<ref>{{Cita pubblicazione|autore=T. Vaisar|anno=2013|titolo=Proteomics investigations of HDL. Challenges and promise|rivista=Curr Vasc Pharmacol.|volume=10|numero=|pp=410–421|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3685576/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=E.A. Podrez|anno=2010|titolo=Anti-oxidant properties of high-density lipoprotein and atherosclerosis|rivista=Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.|volume=37|numero=|pp=719–725|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3010184/}}</ref> Applicando la tecnica dell'immuno-cromatografia, in base al contenuto di apoAI si differenziano due sottopopolazioni di HDL: LpAI+AII (75%) e LpAI (25%).<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M.C. Phillips|anno=2013|titolo=New insights into the determination of HDL structure by apolipoproteins|rivista=J. Lipid Res.|volume=54|numero=|pp=2034–2048|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3708355/}}</ref> La prima sottopopolazione sembra dotata di una maggiore azione antiossidante. Una sottopopolazione del tutto minoritaria è quella delle HDL LpE, HDL contenenti esclusivamente ApoE. In condizioni fisiologiche circa il 70% delle ApoE plasmatiche si rinviene nelle HDL in associazione o meno con le ApoA, mentre la percentuale rimanente è contenuta nelle ApoB lipoproteine: le VLDL sono secrete dal fegato provviste di apoE, mentre i chilomicroni le acquisiscono in circolo.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=N. Settasatian|anno=2008|titolo=Remodeling of apolipoprotein E-containing spherical reconstituted high density lipoproteins by phospholipid transfer protein|rivista=J. Lipid Res.|volume=49|numero=|pp=115-126|url=http://www.jlr.org/content/49/1/115.full}}</ref>
 
Le apoAI sono prodotte sia dall'intestino (30%) che dal fegato (70%) e vengono secrete in forma scarsamente lipidata o del tutto prive di lipidi. Una volta secreta nell'ambiente extracellulare come monomolecola apoAI libera, essa si lega alla proteina di membrana [[ABCA1]] (''ATP-binding cassette transporter A1''),<ref>{{Cita pubblicazione|autore=G-J. Zhao|anno=2012|titolo=The Interaction of ApoA-I and ABCA1 Triggers Signal Transduction Pathways to Mediate Efflux of Cellular Lipids|rivista=Mol. Med.|volume=18|numero=|pp=149–158|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3320140/}}</ref> grazie alla quale acquisisce dalle cellule circostanti colesterolo libero e fosfolipidi per formare le piccole "HDL nascenti" (o HDL discoidali o prebeta-HDL): un contenitore per i futuri esteri del colesterolo.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=S. Wang|anno=2014|titolo=ABCA1 and nascent HDL biogenesis|rivista=Biofactors|volume=40|numero=|pp=547–554|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4294467/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=R. Koldamova|anno=2014|titolo=ATP-Binding Cassette Transporter A1: from metabolism to neurodegeneration|rivista=Neurobiol. Dis.|volume=72|numero=|pp=13-21|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4302328/}}</ref> Le HDL nascenti hanno piccole dimensioni (<8 nm) e basso contenuto lipidico (30%) e contengono 2-4 molecole di apoAI per particella. Con identiche modalità sono generate le HDL LpAII e le HDL LpE circolanti.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=B.K. Gillard|anno=2009|titolo=Apolipoproteins A-I, A-II and E are independently distributed among intracellular and newly secreted HDL of human hepatoma cells|rivista=Biochim. Biophys. Acta|volume=1791|numero=|pp=1125–1132|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2783830/}}</ref> Le HDL LpAII normalmente non sono dosabili nel plasma, in quanto sono rapidamente convertite per acquisto di apoAI nelle HDL LpAI+AII.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M. Wróblewska|data=2011|titolo=The origin and metabolism of a nascent pre-β high density lipoprotein involved in cellular cholesterol efflux|rivista=Acta Biochim. Pol.|volume=58|numero=|pp=275-285|url=http://www.actabp.pl/pdf/3_2011/275.pdf}}</ref> L'ApoE, secreta dagli epatociti o dai macrofagi in forma delipidata (le cellule epiteliali intestinali non sintetizzano ApoE), riceve colesterolo e fosfolipidi dalle membrane cellulari per l'intervento della ABCA1.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=K.E. Kypreos|anno=2007|titolo=Pathway of biogenesis of apolipoprotein E-containing HDL in vivo with the participation of ABCA1 and LCAT|rivista=Biochem. J.|volume=403|numero=|pp=359–367|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1874240/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=G.S. Getz|anno=2009|titolo=Apoprotein E as a lipid transport and signaling protein in the blood, liver, and artery wall|rivista=J. Lipid Res.|volume=50(Suppl.)|numero=|pp=S156–S161|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2674757/}}</ref> Le HDL LpE sono prodotte anche all'interno del sistema nervoso centrale, ma non hanno accesso al circolo e la loro funzione rimane localizza nell'ambito del sistema nervoso: l'ApoE è la più abbondante apolipoproteina dell'encefalo.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=R.W. Mahley|anno=2016|titolo=Central Nervous System Lipoproteins|rivista=Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol.|volume=36|numero=|pp=1305–1315|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4942259/}}</ref>
 
L'enzima LCAT (''Lecithin:Cholesterol Acyl Transferase'') trasferisce acidi grassi dal fosfolipide fosfatidilcolina ([[lecitina]]) al colesterolo libero delle HDL e consente che esso venga immagazinato come colesterolo estere nel ''core'' della particella HDL.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=K-A Rye|anno=2014|titolo=Regulation of High-Density Lipoprotein Metabolism|rivista=Circ. Res.|volume=114|numero=|pp=143-156|url=http://circres.ahajournals.org/content/114/1/143.long}}</ref> LCAT è sintetizzato dal fegato e in circolo può essere presente sia come molecola libera che associata alle lipoproteine. Il principale attivatore della LCAT è l'apoAI. A causa dell'esterificazione del colesterolo, la concentrazione del colesterolo libero nelle HDL diminuisce, per cui esse possono continuare ad accettare colesterolo libero dalle cellule.
Riga 92:
Le HDL nascenti si arricchiscono gradualmente di colesterolo, fosfolipidi e trigliceridi, che ricevono sia dai chilomicroni e dalle VLDL (in particolare durante la loro lipolisi), sia dalle cellule tessutali, per opera di ABCA1, ABCG1/G4 (''ATP-binding cassette G1''/G4) e del recettore SR-B1 (''scavenger receptor B1''); anche il passaggio spontaneo del colesterolo libero di membrana in soluzione dà un certo contributo alla lipidazione delle HDL. ABCG1/G4 e SR-B1 interagiscono solo con le "HDL mature" o sferiche.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=R.S. Rosenson|anno=2012|titolo=Cholesterol efflux and atheroprotection: Advancing the concept of reverse cholesterol transport|rivista=Circulation|volume=125|numero=|pp=1905–1919|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4159082/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=M.C. Phillips|anno=2014|titolo=Molecular Mechanisms of Cellular Cholesterol Efflux|rivista=J. Biol. Chem.|volume=289|numero=|pp=24020–24029|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4148835/}}</ref> La proteina CETP, secreta dal fegato e dal tessuto adiposo, circola in associazione con le HDL. La CETP trasferisce trigliceridi dalle VLDL e dalle LDL alle HDL e esteri del colesterolo dalle HDL alle VLDL e LDL.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M.A. Charles|anno=2012|titolo=New molecular insights into CETP structure and function: a review|rivista=J. Lipid Res.|volume=53|numero=|pp=1451–1458|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3540851/}}</ref> In questo processo di trasferimento, la CETP penetra con una estremità nelle HDL e con l'altra nelle VLDL/LDL, formando un canale/ponte lungo il quale si muovono i lipidi.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=L. Zhang|anno=2012|titolo=Structural basis of transfer between lipoproteins by cholesteryl ester transfer protein|rivista=Nat. Chem. Biol.|volume=8|numero=|pp=342–349|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3792710/}}</ref> Poiché i trigliceridi sono molto più voluminosi degli esteri del colesterolo, le HDL aumentano di dimensione. La proteina PLTP (''Phospholipid transfer protein'') circola in associazione con le HDL e media il trasferimento di fosfilipidi verso le HDL soprattutto durante la lipolisi delle lipoproteine ricche di trigliceridi.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=A. Yazdanyar|anno=2011|titolo=Role of Phospholipid Transfer Protein in High-Density Lipoprotein– Mediated Reverse Cholesterol Transport|rivista=Curr. Atheroscler. Rep.|volume=13|numero=|pp=242–248|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3085729/}}</ref> La progressiva acquisizione di colesterolo, fosfolipidi e trigliceridi determina la maturazione delle HDL discoidali in HDL<sub>3</sub> (HDL sferiche piccole e dense) e quindi in HDL<sub>2</sub> (HDL sferiche più grandi e meno dense).<ref>{{Cita pubblicazione|autore=A. Ossoli|anno=2016|titolo=High-Density Lipoprotein, Lecithin: Cholesterol Acyltransferase, and Atherosclerosis|rivista=Endocrinol. Metab. (Seoul)|volume=31|numero=|p=223–229|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4923405/}}</ref> Dalle altre lipoproteine le HDL ricevono apo A-II, apo A-IV, apo C e apo E.
 
Le HDL mature vanno incontro a un processo di delipidazione che ha come conseguenza la riduzione del volume delle particelle e l'allontanamento dalla loro superficie di parte delle apoAI, che si dissociano come apoAI libere. Responsabili della delipidazione sono in massima parte la lipasi endoteliale (EL), la lipasi epatica (HL) e il recettore SR-B1.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=W. Annema|anno=2011|titolo=Role of Hepatic Lipase and Endothelial Lipase in High-Density Lipoprotein—Mediated Reverse Cholesterol Transport|rivista=Curr. Atheroscler. Rep.|volume=13|numero=|pp=257–265|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3085744/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=S.F. Young|anno=2013|titolo=Biochemistry and pathophysiology of intravascular and intracellular lipolysis|rivista=Genes Dev.|volume=27|numero=|pp=459–484|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3605461/}}</ref> EL è l'unica lipasi a essere sintetizzata dalle cellule endoteliali (LPL è espressa sulle cellule endoteliali, ma non è sintetizzata da queste) e idrolizza i fosfolipidi delle HDL. HL è sintetizzata dagli [[epatociti]] ed è espressa sia sugli epatociti che sulle [[endotelio|cellule endoteliali]] dei sinusoidi epatici; idrolizza i fosfolipidi e soprattutto i trigliceridi.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=S. Santamarina-Fojo|anno=2004|titolo=Hepatic lipase, lipoprotein metabolism, and atherogenesis|rivista=AtherosclArteroscl. Thromb. Vasc. Biol.|volume=24|numero=|pp=1750-1754|url=http://atvb.ahajournals.org/content/24/10/1750.long}}</ref> Il substrato della LPL sono principalmente i trigliceridi. Il recettore SR-B1 è espresso principalmente nel fegato, nell'intestino, nelle ghiandole endocrine steroidogeniche, nei macrofagi e nelle cellule endoteliali. SR-B1 rimuove selettivamente gli esteri del colesterolo dalle HDL mature verso il fegato e i tessuti steroidogenici (ghiandole surrenali e gonadi). L'attività di SR-B1 è pertanto duplice: da una parte consente la maturazione delle HDL, dall'altra procede alla rimozione degli esteri del colesterolo dalle HDL mature. Il fegato, concludendo il trasporto inverso del colesterolo, elimina con la bile il colesterolo proveniente dai tessuti periferici e dai macrofagi/cellule schiumose o lo utilizza per la sintesi delle VLDL.
 
La rimozione dei trigliceridi dalle HDL a opera della HL è il principale responsabile della riduzione del loro volume e della liberazione delle apoAI. La dissociazione delle apoAI dalle HDL può avvenire, oltre che a causa della delipidazione, come conseguenza del rimodellamento ed eventuale fusione delle particelle ad opera di CETP e PLTP: un processo indicato come conversione delle HDL.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=J. Huuskonen|anno=2001|titolo=The impact of phospholipid transfer protein (PLTP) on HDL metabolism|rivista=AtherosclArteroscl. Thromb. Vasc. Biol.|volume=155|numero=|pp=269–281|abstract=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11254896}}</ref> Le apoAI libere possono accettare nuovamente lipidi e convertirsi nelle HDL discoidali, iniziando un nuovo ciclo metabolico, oppure possono essere eliminate per via renale.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=K-A Rye|anno=2004|titolo=Formation and Metabolism of Prebeta-Migrating, Lipid-Poor Apolipoprotein A-I|rivista=AtherosclArteroscl. Thromb. Vasc. Biol.|volume=24|numero=|pp=421-428|url=http://atvb.ahajournals.org/content/24/3/421.long}}</ref> La proteina cubilina presente nelle cellule dei tubuli renali riassorbe una parte delle apoAI e apoAII libere filtrate dal rene. In tal modo il catabolismo delle HDL avviene per "parti separate" ovvero i vari componenti della particella (colesterolo e apoproteine) sono rimossi separatamente: i principali siti del catabolismo delle HDL sono il fegato e i reni. È tuttavia possibile la rimozione dal circolo dell'intera particella HDL attraverso un processo di endocitosi recettore-mediata a livello epatico e dei tessuti steroidogenici: c'è incertezza su quali possano essere i recettori in causa (SR-B1, SR-B2, CD36, ecto-F<sub>1</sub>-ATPase-P2Y<sub>13</sub>)<sub>.</sub><ref name=":3">{{Cita pubblicazione|autore=T.A. Pagler|anno=2006|titolo=SR-BI-mediated high density lipoprotein (HDL)endocytosis leads to HDL resecretion facilitatingcholesterol efflux.|rivista=J. Biol. Chem.|volume=281|numero=|pp=11193–11204|url=http://www.jbc.org/content/281/16/11193.long}}</ref> Una volta endocitate le HDL possono andare incontro a degradazione intracellulare nei lisosomi o essere di nuovo secrete all'esterno arricchite di colesterolo (retroendocitosi).<ref>{{Cita pubblicazione|autore=C. Xiao|anno=2008|titolo=Enhanced Cellular Uptake of Remnant High-Density Lipoprotein Particles|rivista=Circ. Res.|volume=103|numero=|pp=159-166|url=http://circres.ahajournals.org/content/103/2/159.long}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=C. Rohrl|anno=2013|titolo=HDL endocytosis and resecretion|rivista=Biochim. Biophys. Acta|volume=1831|numero=|pp=1626–1633|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3795453/}}</ref> La retroendocitosi delle HDL è stata dimostrata in vitro nelle cellule epatiche, surrenaliche, nei macrofagi e nei fibroblasti.<ref name=":3" /><ref>{{Cita pubblicazione|autore=B. Sun|anno=2006|titolo=Quantitative analysis of SR-BI-dependent HDL retroendocytosis in hepatocytes and fibroblasts|rivista=J. Lipid Res.|volume=47|numero=|pp=1700-1713|url=http://www.jlr.org/content/47/8/1700.full}}</ref>
 
== Note ==
Riga 111:
 
Torelli J. Beyond Cholesterol. 2005. ISBN 0-312-34863-0 p.&nbsp;91
 
Komoda T. HDL handbook. 2 ed. Academic Press-Elsevier. 2014. <nowiki>ISBN 978-0-12-407867-3</nowiki>.
 
== Voci correlate ==
Estratto da "https://it.wikipedia.org/wiki/Lipoproteina"