Lipoproteina: differenze tra le versioni
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Tutte le [[cellule]] utilizzano e sono dipendenti dai [[lipidi]] sia come fonte di energia che come costituenti strutturali e in tutte le cellule [[Animalia|animali]] il [[colesterolo]] è indispensabile per modulare la fluidità della struttura del doppio strato [[fosfolipide|fosfolipidico]] che costituisce le [[membrane cellulari]].
Il compito fondamentale delle lipoproteine plasmatiche è quello di trasportare i grassi nel plasma e di scambiarli con le cellule dell'[[Organismo vivente|organismo]]: il 95% circa dei lipidi plasmatici si trova nelle lipoproteine. La presenza di gruppi [[Idrofilia|idrofili]] sulla propria superficie consente la solubilizzazione delle lipoproteine plasmatiche nella soluzione che compone il sangue. I [[trigliceride|trigliceridi]] e il [[colesterolo]] esterificato sono trasportati all'interno delle particelle lipoproteiche, separati dall'ambiente acquoso dalle apo-proteine e dal monostrato fosfolipidico del mantello. Le lipoproteine trasportano anche alcune [[vitamine]] liposolubili (
I chilomicroni, sintetizzati nell'intestino durante il periodo post-prandiale, trasportano i grassi alimentari provenienti dall'assorbimento intestinale, mentre le VLDL, sintetizzate nel fegato, veicolano i grassi endogeni elaborati dal fegato durante il periodo di digiuno. I chilomicroni e le VLDL subiscono l'azione idrolitica delle lipoproteinlipasi, le quali scindono i trigliceridi del core in acidi grassi e glicerolo, al fine di fornire substrati energetici ai tessuti, soprattutto alle cellule muscolari (con funzioni energetiche) e al [[tessuto adiposo]] (dove verranno accumulati come riserva); dall'azione delle lipoproteinlipasi sulle lipoproteine si formano le particelle rimanenti dei chilomicroni, le IDL e le LDL. Le HDL sono responsabili del "trasporto inverso" del colesterolo dai tessuti periferici al fegato, l'unico organo in grado di eliminare il colesterolo, grazie alla secrezione nella [[bile]]. Tutte le lipoproteine contenenti apoB, ad eccezione dei chilomicroni e delle VLDL più voluminose, sono in grado di causare [[aterosclerosi]]; al contrario quelle contenenti apoAI rivestono un ruolo protettivo.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=H.N. Ginsberg|anno=2009|titolo=The ever-expanding role of degradation in the regulation of apolipoprotein B metabolism|rivista=J. Lipid Res.|volume=50|numero=|pp=S162-S166|url=http://www.jlr.org/content/50/Supplement/S162.full}}</ref> Le HDL possiedono anche attività anti-ossidante, anti-infiammatoria e anti-trombotica.
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Una volta secreti, i chilomicroni attraversano la [[membrana basale]] dell'epitelio e, date le dimensioni, piuttosto che entrare nei capillari diffondono nei vasi linfatici dei villi ([[vaso chilifero|vasi chiliferi]]),<ref>{{Cita pubblicazione|autore=J.B. Dixon|anno=2010|titolo=Mechanisms of chylomicron uptake into lacteals|rivista=Ann. N. Y. Acad. Sci.|volume=1207|numero=Suppl. 1|pp=E52–E57|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3132563/}}</ref> giungendo così nel [[dotto toracico]], dal quale sono immessi con la [[linfa]] nel circolo venoso sistemico. Subito dopo il pasto la concentrazione dei chilomicroni è tanto elevata da conferire alla linfa un aspetto lattescente. Appena raggiunta la circolazione sistemica le apoAI abbandonano i chilomicroni per aggregarsi alle HDL.<ref name=":4">{{Cita libro|autore=D.E. Vance|titolo=Biochemistry of Lipids, Lipoproteins and Membranes|edizione=5 ed|anno=2008|editore=Elsevier|città=Amsterdam|p=|ISBN=978-0-444-53219-0}}</ref> In circolo i chilomicroni ricevono dalle HDL le apoCII e le apoE: le prime sono necessarie per l'attivazione della lipoproteinlipasi (LPL) localizzata sull'endotelio, mentre le seconde sono indispensabili per la rimozione epatica da parte del recettore per le particelle rimanenti, il recettore LRP (''LDL receptor-related protein''). Il ritardo nell'associazione delle apoCII e delle apoE ai chilomicroni consente a queste lipoproteine di raggiungere tutti i tessuti prima che inizi il loro catabolismo. I chilomicroni incorporano anche apoCIII con modalità da chiarire. L'apoCIII modula il metabolismo dei chilomicroni e delle VLDL: inibisce la LPL e ostacola il legame delle apoB lipoproteine con i loro recettori, con il risultato di rallentare il catabolismo delle lipoproteine ricche di trigliceridi (vedi sotto: Metabolismo delle VLDL).
Nei [[capillari]] la LPL rimuove l'80% trigliceridi<ref name=":4" /> del ''core'' idrolizzandoli in acidi grassi a catena lunga (>14C) e monogliceridi, i quali vengono assorbiti dai tessuti, soprattutto da quello muscolare e adiposo. Il 30% della vitamina A contenuta nei chilomicroni è ceduta ai tessuti periferici in seguito alla lipolisi, mentre la quota restante verrà assunta dal fegato con l'endocitosi delle particelle rimanenti.<ref name=":6" /> Via via che il ''core'' si rimpiccolisce i componenti del mantello, con eccezione di apoB48, divengono sovrabbondanti e vengono trasferiti alle HDL. Le apo C e circa il 25% delle apoAIV vengono incorporate nelle HDL, la parte restante delle apoAIV rimane libera nel plasma, dove agisce come fattore di sazietà.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=P, Tso|anno=2004|titolo=Gastrointestinal satiety signals IV. Apolipoprotein A-IV|rivista=Am. J. Physiol.|volume=286|numero=|pp=:G885-G890|url=http://ajpgi.physiology.org/content/286/6/G885.long}}</ref> I chilomicroni acquisiscono dalle HDL esteri del colesterolo per effetto dell'azione della proteina CETP (''cholesterol ester transfer protein''). La CEPT è una proteina legata alle HDL che consente il trasferimento di esteri del colesterolo in cambio di trigliceridi tra le HDL e le apoB-lipoproteine.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=F.J. Barter|anno=2003|titolo=Cholesteryl Ester Transfer Protein|rivista=Arteroscl. Thromb. Vasc. Biol.|volume=23|numero=|pp=160-167|url=http://atvb.ahajournals.org/content/23/2/160?ijkey=c3fc2879432f2c149388a7c05bc8f31b719346c8&keytype2=tf_ipsecsha}}</ref> La lipolisi ad opera delle LPL si interrompe in seguito alla dissociazione delle apoCII dai chilomicroni e ciò consente alle particelle di mantenere un adeguato contenuto di lipidi da trasportare al fegato. Al termine del processo lipolitico, i chilomicroni rimanenti (relativamente poveri di trigliceridi e arricchiti di colesterolo esterificato e di apoE) raggiungono il fegato, dove subiscono ulteriore idrolisi ad opera della lipasi epatica (HL) che non richiede la presenza di apoCII,<ref>{{Cita pubblicazione|autore=C. Chatterjee|anno=2011|titolo=Hepatic Lipase, High Density Lipoproteins, and Hypertriglyceridemia|rivista=Am. J. Pathol.|volume=178|numero=|pp=1429–1433|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3078429/}}</ref> per venire infine rimossi attraverso i recettori LRP che riconoscono le apoE, in quanto le apoB48 non contengono siti di legame per i recettori.<ref name=":1" /> Oltre all'azione lipolitica, HL si comporta come ligando che ancora le particelle rimanenti alla superficie cellulare, facilitandone la rimozione.
=== Metabolismo delle VLDL ===
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L'apoCIII si rinviene nel 30-70% delle VLDL plasmatiche, in una percentuale più bassa di IDL e nel 5-15% delle LDL; le VLDL con apoCIII hanno in media 50-100 copie di questa apoliproteina per particella. Su questa base è stata formulata l'ipotesi dell'esistenza di due sottopopolazioni di VLDL con o senza apoCIII. <ref>{{Cita pubblicazione|autore=C.O. Mendivil|anno=2010|titolo=Metabolism of Very-Low-Density Lipoprotein and Low-Density Lipoprotein Containing Apolipoprotein C-III and Not Other Small Apolipoproteins|rivista=Arterosc. Throm. Vasc. Biol.|volume=30|numero=|pp=239-245|url=http://atvb.ahajournals.org/content/30/2/239.full}}</ref> L'apoCIII in vitro inibisce sia la lipoproteinlipasi che la lipasi epatica, sia il legame di apoE ai recettori epatici LRP, così da rallentare il catabolismo delle VLDL e IDL.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=C. Zheng|anno=2010|titolo=Apolipoprotein C-III and the Metabolic Basis for Hypertriglyceridemia and the Dense Low-Density Lipoprotein Phenotype|rivista=Circ.|volume=121|numero=|pp=1722–1734|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3153990/}}</ref>
Le IDL penetrano, attraverso le cellule endoteliali dei [[sinusoidi]] epatici, nello [[Epatocita|spazio di Disse]] e vengono in contatto con gli epatociti. Una parte delle IDL è rimossa dal circolo direttamente dagli epatociti tramite il recettore LDL (LDLR), per il quale le apoE possiedono un'alta affinità. Una parte maggiore è invece ulteriormente idrolizzata ad opera della lipasi epatica (HL), che non richiede di essere attivata da apoCII, per generare LDL, il prodotto finale del catabolismo delle VLDL. Durante l'idrolisi epatica le apoE lasciano le IDL. La metà circa delle IDL è rimossa direttamente da fegato, mentre il restante 50% è convertito in LDL.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=R.W. Mahley|anno=1999|titolo=Remnant lipoprotein metabolism: key pathways involving cell-surface heparan sulfate proteoglycans and apolipoprotein E|rivista=J. Lipid Res.|volume=40|numero=|pp=1-16|url=http://www.jlr.org/content/40/1/1.long}}</ref> Le LDL circolano per giorni e raggiungono pressoché tutti i tessuti, dove sono prelevate dalle cellule per endocitosi mediata dal recettore LDL (LDLR). Contrariamente a quanto comunemente ritenuto, una parte delle LDL non deriva dalla lipolisi delle VLDL, ma è secreta direttamente dal fegato: nello studio di Zheng questa parte corrisponde circa al 30%.<ref name=":5" /><ref name=":7" />
In vivo Il metabolismo delle VLDL risulta complesso e dipendente dal rapporto proporzionale tra le varie classi di apolipoproteine scambiabili (ovvero le apolipoproteine diverse dalle apoB) presenti sulla particella: apoE, apoCIII e apoCII. L'apoCIII possiede un'attività antagonista rispetto a apoCII e apoE.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=F.M. Sacks|anno=2011|titolo=Complexities of plasma apolipoprotein C-III metabolism|rivista=J. Lipid Res.|volume=52|numero=|pp=1067-1070|url=http://www.jlr.org/content/52/6/1067.full}}</ref><ref name=":7">{{Cita pubblicazione|autore=F.M. Sacks|anno=2015|titolo=The crucial roles of apolipoproteins E and C-III in apoB lipoprotein metabolism in normolipidemia and hypertriglyceridemia|rivista=Curr. Opin. Lipidol.|volume=26|numero=|pp=56-63|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4371603/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=M. Luo|anno=2016|titolo=The emerging role of apolipoprotein C-III: beyond effects on triglyceride metabolism|rivista=Lipids Health Dis.|volume=15|numero=|p=184|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5075399/}}</ref> Le apoCII e soprattutto le apoE favoriscono la rimozione delle apoB-lipoproteine, mentre le apoCIII la ostacola, prolungandone così la permanenza in circolo e favorendone la conversione in LDL ricche di apo CIII. Le apoCIII sono, pertanto, associate con ipertrigliceridemia e con un più elevato rischio cardio-vascolare.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=C.O. Mendivil|anno=2011|titolo=Low-density lipoproteins containing apolipoprotein C-III and the risk of coronary heart disease.|rivista=Circ.|volume=124|numero=|pp=2065–2072|url=http://circ.ahajournals.org/content/124/19/2065?ijkey=705751f9052c5f76c06b716291e68113b0a1f69f&keytype2=tf_ipsecsha}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=S.A. Khetarpal|anno=2015|titolo=Triglyceride-Rich Lipoproteins and Coronary Artery Disease Risk|rivista=Arteroscl. Throm. Vasc. Biol.|volume=35|numero=|pp=e3-e9|url=Triglyceride-Rich Lipoproteins and Coronary Artery Disease Risk}}</ref> Il deficit di apoE compromette la rimozione dal plasma dei chilomicroni rimanenti e delle IDL: i topi con deficit assoluto del gene apoE (apoE<sup>-</sup>/apoE<sup>-</sup>) mostrano ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia e aterosclerosi precoce;<ref>{{Cita pubblicazione|autore=S.H. Zhang|anno=1992|titolo=Spontaneous hypercholesterolemia and arterial lesions in mice lacking apolipoprotein E|rivista=Science|volume=258|numero=|pp=468-471|url=http://science.sciencemag.org/content/sci/258/5081/468.full.pdf}}</ref> anche l'iperproduzione di apoE si accompagna a ipertrigliceridemia come conseguenza della stimolazione della sintesi epatica di VLDL.
=== Metabolismo delle HDL ===
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