Colesterolo: differenze tra le versioni

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Poiché le LDL non riescono a superare la [[barriera emato-encefalica]], il [[cervello]] deve produrre da sé il colesterolo di cui necessita.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=J. Zhang|anno=2015|titolo=Cholesterol metabolism and homeostasis in the brain|rivista=Protein Cell.|volume=6|pp=254–264|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4383754/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=R.W. Mahley|anno=2016|titolo=Central Nervous System Lipoproteins|rivista=Atherosc. Thromb. Vasc. Biol|volume=36|pp=1305-1315|lingua=EN|url=http://atvb.ahajournals.org/content/36/7/1305.full}}</ref> Circa il 70% del colesterolo encefalico è prodotto dagli [[oligodendrocita|oligodendrociti]] ed è contenuto nel rivestimento [[mielina|mielinico]] degli [[assone|assoni]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Y.H. Hung|anno=2013|titolo=Links between copper and cholesterol in Alzheimer's disease|rivista=Front. Physiol.|volume=4|p=111|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3655288/}}</ref>
 
Il colesterolo viene eliminato dall'organismo attraverso il processo metabolico indicato come "'''trasporto inverso del colesterolo'''" (RTC, ''reverse cholesterol transport''). In questo processo il colesterolo in eccesso viene trasferito, prima, dai tessuti periferici alle HDL; una parte del colesterolo raccolto dalle HDL è ceduto alle LDL per opera della proteina di scambio degli esteri del colesterolo CETP (''cholesterol ester transfer protein''). Poi, il colesterolo, tramite le HDL e le LDL, raggiunge i due soli organi capaci di eliminare definitivamente il colesterolo: il fegato e l'[[intestino]]. Il fegato, come già visto, elimina il colesterolo eccedente ricevuto dalle HDL e dalle LDL nella bile, mentre l'intestino è in grado di espellere il colesterolo ricevuto dalle LDL direttamente nel lume intestinale, grazie alla presenza di un sistema di trasporto presente nell'orletto a spazzola degli [[enterocita|enterociti]], sistema costituito dalle proteine ABCG5 e ABCG8 (''ATP binding cassette transporters'' G5/8). La fase intestinale del trasporto inverso del colesterolo è conosciuta come TICE (''transintestinal cholesterol excretion'').<ref>{{Cita pubblicazione|autore=X. Lin|anno=2017|titolo=Ezetimibe Increases Endogenous Cholesterol Excretion in Humans|rivista=Atheroscl. Thromb. Vasc. Biol.|volume=37|pp=990-996|lingua=EN|url=http://atvb.ahajournals.org/content/37/5/990}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=R.E. Temel|anno=2015|titolo=A New Model of Reverse Cholesterol Transport: EnTICEing Strategies to Stimulate Intestinal Cholesterol Excretion|rivista=Trends Pharmacol. Sci.|volume=36|pp=440–451|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4485953/#R80}}</ref> Al contrario di quanto accade nel fegato, nel caso del TICE non vi è la partecipazione delle HDL.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=K.S. Bura|anno=2013|titolo=Intestinal SR-BI does not impact cholesterol absorption or transintestinal cholesterol efflux in mice|rivista=J. Lipid Res.|volume=54|pp=1567–1577|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3646458/}}</ref>
 
=== Assorbimento intestinale ===
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==== Assorbimento negli enterociti ====
[[File:Assorbimento intestinale colesterolo.jpg|miniatura|Schema dell'assorbimento intestinale del colesterolo. ABCG5/G8, ATP binding cassette transporters G5/8; [[ACAT]]2, acilCoA:colesterol-aciltransferasi-2; Apo48, apoproteina B48; CE, cholesterol ester; FC, free cholesterol; NPC1L1, Niemann-Pick C1 like1; SR, scavenger receptors; TG, trigliceridi.]]
L'assorbimento del colesterolo negli [[enterocita|enterociti]] avviene per [[trasporto passivo|trasporto facilitato]] (energia-indipendente), nel quale sono coinvolte una serie di proteine di membrana, la cui relativa importanza deve ancora essere chiarita. Allo stato attuale sembra che i "recettori spazzini" (''[[scavenger receptors]]'') SR-BIB1 e CD36 siano coinvolti nel trasporto del colesterolo dalle [[micella|micelle]] ai microdomini di membrana ricchi di colesterolo (detti ''[[zattera lipidica|raft]]''), ma il ruolo fondamentale è attribuito alla ''[[Niemann–Pick C1-like protein1]]'' (NPC1L1)<ref>{{Cita pubblicazione|autore=A. BR. Thomson|anno=2012|titolo=Recent advances in small bowel diseases: Part II|rivista=World J. Gastroenterol.|volume=18|pp=3353–3374|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3396188/pdf/WJG-18-3353.pdf}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=L. Jia|anno=2011|titolo=Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) Protein in Intestinal and Hepatic Cholesterol Transport|rivista=Ann. Rev. Physiol.|volume=73|pp=239–259|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3965667/}}</ref> (bersaglio del farmaco [[ezetimibe]]).
 
Secondo l'ipotesi più accreditata, NPC1L1 recluta il colesterolo nella membrana apicale, promuove la formazione di microdomini ricchi di colesterolo e, infine, ne determina l'[[clatrina|endocitosi clatrina-dipendente]] verso il [[reticolo endoplasmatico]], dove il colesterolo viene esterificato ad opera della acil-CoA-colesterol-aciltransferasi 2 ([[ACAT]]2).<ref>{{Cita pubblicazione|autore=J.L. Betters|anno=2010|titolo=NPC1L1 and Cholesterol Transport|rivista=FEBS Lett.|volume=584|pp=2740–2747|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2909875/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=N.A. Abumrad|anno=2012|titolo=Role of the gut in lipid homeostasis|rivista=Physiol. Rev.|volume=92|pp=1061–1085|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3589762/}}</ref> La proteina NPC1L1 contiene sequenze che legano il colesterolo (SSD, ''sterol-sensing domains''): l'attivazione di queste sequenze permette l'interazione di NPC1L1 con il complesso clatrina-proteina AP2, che è responsabile dell'endocitosi dei ''raft''.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=J-H. Zhang|anno=2011|titolo=The N-terminal Domain of NPC1L1 Protein Binds Cholesterol and Plays Essential Roles in Cholesterol Uptake|rivista=J. Biol. Chem|volume=286|pp=25088–25097|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3137082/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=L. Ge|anno=2011|titolo=Flotillins play an essential role in Niemann-Pick C1-like 1-mediated cholesterol uptake|rivista=Proc. Natl. Acad. Sci. USA|volume=108|pp=551-556|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3021008/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=M. Meister|anno=2014|titolo=Endocytic Trafficking of Membrane-Bound Cargo: A Flotillin Point of View|rivista=Membranes (Basel)|volume=4|pp=356–371|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4194039/}}</ref> Una volta completato il trasporto, NPC1L1 viene ritrasferita sulla membrana plasmatica per iniziare un nuovo ciclo. Quando la concentrazione intracellulare di colesterolo è elevata, NPC1L1 rimane confinata nel reticolo endoplasmatico, il ciclo si interrompe e l'assorbimento di colesterolo si arresta. Grazie a questo meccanismo di controllo (''feedback'' negativo), l'organismo è in grado di modulare la percentuale di colesterolo alimentare che viene assorbita.
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Nel [[fegato]], soprattutto durante il [[digiuno]], i lipidi vengono incorporati nelle VLDL, le quali vengono rilasciate nella circolazione sanguigna. Nel microcircolo, le VLDL sono [[Idrolisi|idrolizzate]] dalla lipoprotein-lipasi endoteliale, rilasciando gran parte del proprio contenuto di trigliceridi (che diffondono nei tessuti) e trasformandosi in IDL o particelle rimanenti. Le IDL sono quindi idrolizzate a livello epatico (lipasi epatica) e convertite in LDL, ricche di colesterolo.
 
In circolo, tra le diverse classi di lipoproteine avviene uno scambio di componenti sia lipidici che proteici. In particolare, si verifica un trasferimento di trigliceridi dalle apoB-lipoproteine (VLDL, IDL, LDL) alle HDL e di colesterolo esterificato in direzione inversa per opera della [[proteina per il trasferimento degli esteri del colesterolo]] o CETP (''[[cholesteryl ester transfer protein]]'').
 
In corrispondenza dei [[capillari]], le LDL fuoriescono dalla circolazione e, dopo aver attraversato la [[matrice extracellulare|matrice fondamentale]] del [[tessuto connettivo]], raggiungono le cellule [[parenchima|parenchimali]], alla cui superficie si legano tramite l'interazione con iil recettorirecettore LDLRper le LDL (''[[LDL receptorsLDLR]]''), e vengono trasportate nell'interno delle [[cellula|cellule]], cedendo così il loro carico di colesterolo. Per evitare che le cellule siano sovraccaricate di colesterolo, i recettori LDLR sono soggetti a un meccanismo di controllo a [[Retroazione|''feedback'' negativo]], ovvero quando il contenuto di colesterolo libero nelle membrane cellulari diviene sovrabbondante, la sintesi dei recettori è soppressa.
 
Poiché il colesterolo in eccesso non può essere degradato nelle cellule, esso può essere immagazzinato nel [[citoplasma]] come gocce di colesterolo esterificato oppure può essere trasportato come colesterolo libero nella membrana plasmatica, da dove viene trasferito alle HDL grazie all'intervento di alcune proteine di trasporto di membrana ([[ABCA1]], [[ABCG1/G4]]) e del recettore SR-B1 (''[[scavenger receptor B1]]''). In questo modo, le HDL raccolgono il colesterolo libero in eccesso dai tessuti periferici, lo immagazzinano in forma di colesterolo esterificato (per effetto dell'enzima LCAT, ''[[Fosfatidilcolina-sterolo O-aciltransferasi]]'') e lo trasportano al fegato (cosiddetto "trasporto inverso del colesterolo"), affinché possa essere eliminato con la [[bile]].<ref>{{Cita web|url=http://themedicalbiochemistrypage.org/lipoproteins.html|lingua=en|titolo=Lipid digestion and Lipoproteins|autore=M.W. King, S. Marchesini|data=21 novembre 2008|accesso=25 novembre 2008}}</ref>.