Colesterolo: differenze tra le versioni

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La [[concentrazione]] di tale sostanza nel [[sangue]] è detta [[colesterolemia]]; poiché nel sangue il colesterolo è contenuto nelle [[lipoproteina|lipoproteine plasmatiche]], si usa, in termini più precisi, far riferimento al colesterolo plasmatico totale, al colesterolo [[Lipoproteine a bassa densità|LDL]], al colesterolo [[Lipoproteine ad alta densità|HDL]] o al colesterolo non-HDL (che include il colesterolo trasportato da tutte le lipoproteine plasmatiche ad eccezione delle HDL). I valori della colesterolemia possono essere normali, bassi ([[ipocolesterolemia]]) o elevati ([[ipercolesterolemia]]), condizioni queste ultime potenzialmente pericolose per la [[Salute|salute umana]].<ref>{{Cita web |url=http://www.treccani.it/enciclopedia/colesterolemia_%28Dizionario-di-Medicina%29/|titolo=Colesterolemia|pubblicazione=Treccani, dizionario della salute |anno=2010}}</ref>

Tutte le cellule dell'organismo sono capaci di sintetizzare colesterolo a partire dall'[[acetil-coenzima A]], ma l'organo centrale del [[metabolismo]] del colesterolo è il [[fegato]].

 

 

La produzione del colesterolo endogeno è regolata dai componenti della [[dieta]], in modo tale che la sua sintesi viene inibita dal colesterolo alimentare; gli [[acidi grassi trans]]-insaturi stimolano la sintesi endogena del colesterolo,<ref>{{Cita pubblicazione|autore=K. Sundram|anno=2003|titolo=Exchanging partially hydrogenated fat for palmitic acid in the diet increases LDL-cholesterol and endogenous cholesterol synthesis in normocholesterolemic women|rivista=Eur. J. Nutr.|volume=42|pp=188-194|lingua=EN|abstract=si|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12923649|PMID=12923649}}</ref> gli [[acidi grassi]] saturi [[acido laurico|laurico]] (C12:0), [[acido miristico|miristico]] (C14:0) e [[acido palmitico|palmitico]] (C16:0), pur innalzando la colesterolemia, non hanno effetto sulla sintesi del colesterolo<ref>{{Cita pubblicazione|autore=M.F. Fernandez|anno=2005|titolo=Mechanisms by which Dietary Fatty Acids Modulate Plasma Lipids|rivista=J. Nutr.|volume=135|numero=|pp=2075–2078|lingua=EN|url=https://academic.oup.com/jn/article/135/9/2075/4664084|PMID=16140878}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=M.J. Mazier|anno=1997|titolo=Diet fat saturation and feeding state modulate rates of cholesterol synthesis in normolipidemic men|rivista=J. Nutr.|volume=127|numero=|pp=332-340|lingua=EN|accesso=17/06/2018|url=https://academic.oup.com/jn/article/127/2/332/4728771|PMID=9039836}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=S.L. Cook|anno=1997|titolo=Palmitic acid effect on lipoprotein profiles and endogenous cholesterol synthesis or clearance in humans|rivista=Asia Pacific J. Clin. Nutr.|volume=6|numero=|pp=6-11|lingua=EN|url=http://apjcn.nhri.org.tw/server/APJCN/6/1/6.pdf|PMID=24394645}}</ref> (vedi [[Colesterolemia]] - Colesterolo e alimentazione). Negli [[epatocita|epatociti]] il colesterolo è quindi assemblato nelle [[VLDL]] (''very low density lipoproteins''), affinché possa essere trasportato in tutto l'organismo. Il colesterolo epatico viene utilizzato anche per la secrezione di [[acidi biliari|sali biliari]] e di colesterolo libero (non esterificato) nella [[bile]]: il fegato è così l'organo principale in grado di eliminare il colesterolo dall'organismo.

[[File:Range assorbimento colesterolo.jpg|miniatura|left|Variabilità della percentuale di assorbimento intestinale di colesterolo in 94 individui sani dopo somministrazione di 64 mg di colesterolo]]

{{Approfondimento

|larghezza = 350px

|dim-testo = 100%

|contenuto = È credenza popolare che le [[uovo (alimento)|uova]] siano controindicate in una dieta di [[diabete mellito tipo 2|pazienti diabetici]] e [[ipercolesterolemia|ipercolesterolemici]]. Numerose ricerche hanno dimostrato l'inesattezza di questa affermazione. Uno studio pubblicato nel maggio 2018 nell'[https://academic.oup.com/ajcn/article-abstract/107/6/921/4992612?redirectedFrom=fulltext American Journal of Clinical Nutrition], ha dimostrato che i soggetti con prediabete che hanno utilizzato una [[dieta]] controllata (con particolare attenzione alla sostituzione di [[grassi saturi]] con [[grassi monoinsaturi|monoinsaturi]] e [[acidi grassi polinsaturi|grassi polinsaturi]]) e che hanno assunto 12 uova/settimana per 6 mesi, non hanno evidenziato alterazioni della colesterolemia rispetto a quelli che hanno consumato una dieta a basso contenuto di uova, 2/settimana.}}

===Inibitori dell'assorbimento intestinale del colesterolo===

Vi appartiene l'[[ezetimibe]]. L'ezetimibe inibisce di oltre il 50% l'assorbimento del colesterolo presente nel lume dell'[[intestino tenue]], legandosi alla proteina [[NPC1L1]] e inibendo il trasporto degli steroli (colesterolo e fitosteroli) negli [[enterociti]]. Ne consegue una ridotta incorporazione di colesterolo nei [[chilomicroni]] e, quindi, un minore apporto di colesterolo al fegato in forma di chilomicroni ''remnants''. Questo minor apporto di colesterolo induce l’espressione dei geni epatici che regolano sia la sintesi endogena del colesterolo, sia soprattutto quella dei recettori per le LDL. Quest’ultimo effetto promuove la captazione epatica delle LDL plasmatiche. Come risultato, in [[monoterapia]] (10 mg/die), l'ezetimibe riduce del 15÷20% la concentrazione plasmatica del colesterolo LDL (LDL-C) e di oltre il 40% le concentrazioni di [[campesterolo]] e [[sitosterolo]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore=H.R. Davis|anno=2007|titolo=Zetia: inhibition of Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) to reduce intestinal cholesterol absorption and treat hyperlipidemia|rivista=J. Atheroscler. Thromb.|volume=14|pp=99-108|lingua=EN|url=https://www.jstage.jst.go.jp/article/jat/14/3/14_3_99/_pdf/-char/en|PMID=17587760}}</ref><ref>{{Cita |Brunton|p.113|Brunton}}</ref>

[[File:Lovastatin.png|miniatura|Formula chicmica della [[lovastatina]].]]

Vi fanno parte le [[statine]] che si sono rivelate i farmaci più efficaci nel trattamento dell'ipercolesterolemia, sia in termini di riduzione della colesterolemia che di diminuzione degli eventi cardiovascolari, fatali e non: sono i farmaci di prima scelta per la terapia dell'ipercolesterolemia.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=R. Collins|anno=2016|titolo=Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of

10.1124/pr.115.012203}}</ref> Le azioni terapeutiche delle statine possono essere attribuite principalmente alla riduzione del colesterolo intra- ed extra-cellulare e degli isoprenoidi [[farnesil pirofosfato]] e [[geranilgeranil pirofosfato]]. Alla ridotta sintesi di ubiquinone e dolicolo, [[isopentenil pirofosfato]] e isoprenoidi sono probabilmente dovuti gli effetti tossici delle statine.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=D. Moßhammer|anno=2014|titolo=Mechanisms and assessment of statin-related muscular adverse effects|rivista=Br. J. Clin. Pharmacol.|volume=78|pp=454–466|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4243897/|PMC=4243897}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=P. Cao|anno=2009|titolo=Statin-induced muscle damage and atrogin-1 induction is the result of a geranylgeranylation defect|rivista=FASEB J.|volume=23|pp=2844-2854|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2735363/|PMC=2735363}}</ref> L'effetto ipocolesterolemizzante delle statine è dovuto all'inibizione della sintesi endogena del colesterolo. La riduzione del colesterolo intracellulare che ne consegue attiva i geni dei recettori LDL e ciò comporta una maggiore captazione cellulare delle LDL plasmatiche: il risultato è la riduzione della colesterolemia. Gli effetti della riduzione del colesterolo intracellulare sono dipendenti dall'attivazione del [[fattore di trascrizione]] genica, SREBP-2, che viene controllato dalla concentrazione cellulare di colesterolo. SREBP-2 attiva i geni dei recettori LDL e di alcuni enzimi liposintetici (''in primis'' [[Idrossimetilglutaril-CoA reduttasi|HMGCoA-reduttasi]]);<ref name=":7" /> nell'uomo prevale nettamente il primo effetto, mentre nel topo è maggiore il secondo: l'induzione compensatoria dell0'HMGCoA-reduttasi nei [[Rattus|ratti]] risulta in un aumento della sintesi di colesterolo, che depotenzia l'effetto ipocolesterolemizzante delle statine.

 

[[File:Lomitapid.svg|miniatura|left|Formula chimica della [[lomitapide]].]]

Includono nuovi farmaci che agiscono sulla fase di assemblaggio delle lipoproteine.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=D. Rader|anno=2014|titolo=Lomitapide and Mipomersen|rivista=Circ.|volume=129|pp=1022-1032|lingua=EN|url=http://circ.ahajournals.org/content/129/9/1022.short|DOI=10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001292}}</ref> Il [[mipomersen]] (Kynamro) è un [[oligonucleotide]] antisenso (AON, ''antisense oligonucleotide'') per l'ApoB100: un frammento di RNA messaggero che interferisce con la normale sintesi delle apoproteine B100. Mipomersen riduce la produzione di lipoproteine ApoB100, senza bloccare completamente l'assemblaggio delle VLDL nel fegato; LDL-C si riduce del 25÷28%.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=T. Yamamoto|anno=2016|titolo=Development of Antisense Drugs for Dyslipidemia|rivista=J. Atheroscler. Thromb.|volume=23|pp=1011–1025|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5090806/|PMC=5090806}}</ref> La [[lomitapide]] (Juxtapid e Lojuxta) inibisce la proteina MTP (''microsomal triglyceride transfer protein''), che permette l'assemblaggio delle lipoproteine nel reticolo endoplasmatico degli epatociti e degli enterociti. L'inibizione della produzione delle VLDL consente di abbassare i livelli delle LDL che da queste hanno origine.<ref>{{Cita web|url=http://www.aifa.gov.it/content/inserimento-del-medicinale-uso-umano-%C2%ABlomitapide%C2%BB-nell%E2%80%99elenco-dei-medicinali-erogabili-total|titolo=AIFA. Agenzia italiana del farmaco}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=S.C. Goulooze|anno=2015|titolo=Lomitapide|rivista=Br. J. Clin. Pharmacol.|volume=80|pp=179-181|lingua=EN|url=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bcp.12612/epdf|DOI=10.1111/bcp.12612}}</ref> Lojuxta riduce del 40% circa sia il colesterolo LDL che i trigliceridi.<ref>{{Cita news|url=http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002578/WC500148549.pdf|titolo=Scheda tecnica Lojuxta|pubblicazione=|data=}}</ref> Entrambi i farmaci sono associati a un possibile rischio di [[steatosi epatica]] per accumulo di trigliceridi negli epatociti, quale effetto della loro mancata incorporazione e secrezione con le VLDL, ma questo pericolo è minore nel caso di mipomersen.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=G. Reyes-Soffer|anno=2016|titolo=Complex effects of inhibiting hepatic apolipoprotein B100 synthesis in humans|rivista=Sci. Transl. Med.|volume=8|numero=323|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4944115/|PMC=4944115}}</ref>

 

Comprendono i farmaci ipocolesterolemizzanti che intervengono sul metabolismo plasmatico delle lipoproteine. I rappresentanti più importanti di questo raggruppamento sono gli inibitori della CETP (''cholesteryl ester transfer protein'') e gli inibitori della PCSK9 (''Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9''). I primi bloccano il trasferimento degli esteri del colesterolo dalle HDL alle altre lipoproteine plasmatiche ed hanno come effetto la riduzione di LDL-C e l'aumento di HDL-C. Tre di questi farmaci ([[torcetrapib]], [[evacetrapib]] e [[dalcetrapib]]) hanno dato risultati deludenti, un quarto (anacetrapib) si è rivelato promettente in un grande trial, riducendo LDL-C del 40%, aumentando HDL-C del 100% circa e diminuendo l'incidenza di eventi coronarici (-9%).<ref>{{Cita pubblicazione|autore=T.D. Filippatos|anno=2017|titolo=Anacetrapib, a New CETP Inhibitor: The New Tool for the Management of Dyslipidemias?|rivista=Diseases|volume=5|p=21|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5750532/pdf/diseases-05-00021.pdf|PMC=5750532}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=A.R. Tall|anno=2018|titolo=Trials and Tribulations of CETP Inhibitors|rivista=Circ. Res.|volume=122|pp=106-112|lingua=EN|url=http://circres.ahajournals.org/content/122/1/106.long|DOI=10.1161/CIRCRESAHA.117.311978 }}</ref> I secondi sono costituiti da [[anticorpi monoclonali]] che bloccano l'attività della PCSK9, proteina che agisce come [[chaperone molecolare|caperone]], presente principalmente nel fegato (ma anche nell'[[intestino]] e nel [[rene]]). In condizioni fisiologiche la PCSK9, una volta liberata in forma attiva nell'ambiente extracellulare, si lega al recettore delle LDL e ne promuove la degradazione nei [[lisosoma|lisosom]]i: di conseguenza viene impedita la rimozione epatica delle LDL dal plasma. L'inibizione della PCSK9 da parte di [[evolocumab]], [[alirocumab]] e bococizumab riduce LDL-C di circa il 60%.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=R. Chaudhary|anno=2017|titolo=PCSK9 inhibitors: A new era of lipid lowering therapy|rivista=World J. Cardiol.|volume=9|pp=76-91|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5329749/|PMC=5329749}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=M.S. Sabatine|anno=2017|titolo=Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease|rivista=New Engl. J. Med.|volume=376|pp=1713-1722|lingua=EN|url=http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615664|DOI= 10.1056/NEJMoa1615664}}</ref>

[[File:Colesevelam structure.svg|miniatura|left|Formula chimica del [[colesevelam]].]]

Sono rappresentati dai farmaci [[sequestranti degli acidi biliari|sequestranti gli acidi biliari]]: [[colestiramina]], [[colestipolo]] e [[colesevelam]].<ref>{{Cita pubblicazione|autore=V. Charlton‐Menys|anno=2008|titolo=Human cholesterol metabolism and therapeutic molecules|rivista=Experim. Physiol.|volume=93|pp=27–42|lingua=EN|url=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1113/expphysiol.2006.035147/epdf|DOI= 10.1113/expphysiol.2006.035147}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=H. Bays|anno=2007|titolo=Colesevelam hydrochloride: reducing atherosclerotic coronary heart disease risk factors|rivista=Vasc. Health Risk Manag.|volume=3|pp=733–742|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2291317/|PMC=2291317}}</ref> Si tratta di [[resine a scambio ionico|resine a scambio anionico]] che non vengono assorbite dall'intestino, ma che nel lume enterico legano i sali biliari impedendone il riassorbimento nel tratto terminale dell'[[intestino tenue|ileo]]. Questi composti si presentano come voluminosi polimeri che scambiano i loro [[anione|anioni]], soprattutto il [[cloruro]] (Cl^-), con gli acidi biliari. La perdita di questi ultimi nelle feci, stimola a livello epatico la conversione del colesterolo in acidi biliari; la conseguente deplezione intracellulare di colesterolo induce una maggiore espressione dei recettori per le LDL, con il risultato di abbassare i livelli plasmatici di LDL-C del 10÷20% circa. Le resine a scambio ionico legano anche le vitamine liposolubili ([[vitamina A|vitamine A]], [[vitamina D|D]], [[vitamina E|E]] e [[vitamina K|K]]), per cui possono causare deficit vitaminico.

 

Tra i farmaci ipocolesterolemizzanti la [[niacina]] (o acido nicotinico) si impone come il farmaco più efficace per aumentare i livelli delle HDL.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=H. Vosper|anno=2009|titolo=Niacin: a re-emerging pharmaceutical for the treatment of dyslipidaemia|rivista=Br. J. Pharmacol.|volume=158|pp=429–441|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2757682/|PMC=2757682}}</ref> La niacina e i farmaci derivati ([[acipimox]]) inibiscono la produzione epatica di VLDL e innalzano i livelli delle HDL.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=E.T. Bodor|anno=2008|titolo=Nicotinic acid: an old drug with a promising future|rivista=Br. J. Pharmacol.|volume=153(Suppl 1)|pp=S68–S75|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2268066/|PMC=2268066}}</ref> L'effetto sulle VLDL è legato all'inibizione della sintesi di trigliceridi nel fegato attraverso due meccanismi principali: inibizione della [[lipolisi]] nel [[tessuto adiposo]], che causa un minor apporto di [[acidi grassi]] al fegato, e blocco diretto nel fegato dell'enzima DGAT-2 (''diacylglycerol acyltransferase'' 2), enzima regolatore della sintesi dei trigliceridi. La carenza di trigliceridi nel [[reticolo endoplasmatico]] degli [[epatocita|epatociti]] provoca la degradazione delle apoproteine B100, cosicché risulta ostacolata la formazione delle VLDL. L'aumento della concentrazione del colesterolo HDL è determinata soprattutto dal minore trasferimento di esteri del colesterolo dalle HDL alle VLDL e alle LDL. Alte dosi di niacina (2 g) abbassano LDL-C del 10÷25% e trigliceridi del 20÷50%, aumentano le HDL del 15÷35% e diminuiscono il rischio di eventi coronarici.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=R.L. Dunbar|anno=2016|titolo=Niacin Alternatives for Dyslipidemia: Fool’s Gold or Gold Mine? Part I: Alternative Niacin Regimens|rivista=Curr. Atheroscler. Rep.|volume=18|p=11|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4753247/pdf/11883_2016_Article_563.pdf|PMC=4753247}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=R.L. Dunbar|anno=2016|titolo=Niacin Alternatives for Dyslipidemia: Fool's Gold or Gold Mine? Part II: Novel Niacin Mimetics|rivista=Curr. Atheroscler. Rep.|volume=18|p=17|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4773474/pdf/11883_2016_Article_570.pdf|PMC=4773474}}</ref>