Colesterolo: differenze tra le versioni

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Il termine "colesterolo" deriva dal [[lingua greca antica|greco antico]], ''χολή'' ("[[bile]]") e ''στερεός'' ("solido", perché [[Cristallizzazione|cristallizzabile]]) uniti al suffisso ''olo'' relativo agli [[alcoli]].
 
Secondo quanto riferisce [[Antoine-François de Fourcroy]] (1789),<ref>{{Cita pubblicazione|autore=A.F. De Fourcroy|anno=1789|titolo=De la substance feuilletée et cristalline contenue dans les calculs biliaires, et de la nature des concrétions cystiques cristalisées.|rivista=Ann. Chim.|volume=3|pp=242-252|url=http://gallica.bnf.fr/ark:/12148/bpt6k6569445t.r=De%20la%20substance%20feuillet%C3%A9e%20et%20cristalline%20contenue%20dans%20les%20calculs%20biliaires%2C%20et%20de%20la%20nature%20des%20concr%C3%A9tions%20cystiques%20cristalis%C3%A9es.?rk=21459;2|lingua=fr}}</ref> la sua presenza, in forma di scaglie, è stata riscontrata nei [[Colelitiasi|calcoli della cistifellea]] da [[François Poulletier de La Salle]] (intorno al 1770)<ref>{{Cita libro|curatore=E. Ferroni|titolo=Enciclopedia della chimica|anno=1974|editore=USES|città=Firenze|p=608|volume=3}}</ref> e da Benjamin Gottlob Fridericus Conradi (1775).<ref>{{Cita|Kuntz|p.10|Kuntz}}</ref><ref name=":12">{{Cita|R.P. Cook|pp. 1-2|cook}}</ref>
 
Nel 1815 [[Michel Eugène Chevreul]] ha chiamato questa sostanza "colesterina".<ref name=":12" /> Il termine "colesterolo" è stato invece utilizzato per la prima volta nel 1894, dopo che [[Marcellin Berthelot]] (1859) ne aveva scoperto la natura [[Alcoli|alcolica]].
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[[File:Lovastatin.png|miniatura|Formula chimica della [[lovastatina]].]]
Vi fanno parte le [[statine]] che si sono rivelate i farmaci più efficaci nel trattamento dell'ipercolesterolemia, sia in termini di riduzione della colesterolemia che di diminuzione degli eventi cardiovascolari, fatali e non: sono i farmaci di prima scelta per la terapia dell'ipercolesterolemia.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=R. Collins|anno=2016|titolo=Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of
statin therapy|rivista=Lancet|volume=388|pp=2532–2561|lingua=EN|url=http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(16)31357-5.pdf|DOI= 10.1007/s11883-016-0611-4}}</ref> Nel gruppo sono compresi altri farmaci ancora in fase di studio che inibiscono la sintesi del colesterolo agendo, rispetto alle statine, più a monte (inibitori dell'ACL o ''ATP citrate lyase'')<ref>{{Cita pubblicazione|autore=O. Bilen|anno=2016|titolo=Bempedoic Acid (ETC-1002): an Investigational Inhibitor of ATP Citrate Lyase|rivista=Curr. Atheroscler. Rep.|volume=18|p=61|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5035316/pdf/11883_2016_Article_611.pdf|PMC=5035316}}</ref> o più a valle (ad esempio inibitori della [[squalene-sintetasi]])<ref name=":6" /><ref>{{Cita pubblicazione|autore=V.C. Menys|anno=2003|titolo=Squalene synthase inhibitors|rivista=Br. J. Pharmacol.|volume=139|pp=881-882|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1573925/|PMC=1573925}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=L. Trapani|anno=2011|titolo=Potential role of nonstatin cholesterol lowering agents|rivista=IUBMB Life|volume=63|pp=964-971|lingua=EN|url=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/iub.522/epdf|DOI=10.1002/iub.522/epdf}}</ref> nella via biosintetica del colesterolo.<br>Le [[statine]] sono inibitori competitivi dell'enzima [[HMG-CoA reduttasi]], da cui dipende non solo la sintesi del colesterolo, ma anche quella di [[isoprenoidi]], [[dolicolo]] (un poli-isoprenoide) e [[ubiquinone]] (o coenzima Q10). Il principale sito di azione delle statine è il fegato. Le statine permettono una riduzione di LDL-C fino al 50% circa.<ref name=":7">{{Cita pubblicazione|autore=P.J. Barter|anno=2016|titolo=New Era of Lipid-Lowering Drugs|rivista=Pharmacol Rev.|volume=68|pp=458-475|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4813424/|DOI=
10.1124/pr.115.012203}}</ref> Le azioni terapeutiche delle statine possono essere attribuite principalmente alla riduzione del colesterolo intra- ed extra-cellulare e degli isoprenoidi [[farnesil pirofosfato]] e [[geranilgeranil pirofosfato]]. Alla ridotta sintesi di ubiquinone e dolicolo, [[isopentenil pirofosfato]] e isoprenoidi sono probabilmente dovuti gli effetti tossici delle statine.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=D. Moßhammer|anno=2014|titolo=Mechanisms and assessment of statin-related muscular adverse effects|rivista=Br. J. Clin. Pharmacol.|volume=78|pp=454–466|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4243897/|PMC=4243897}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=P. Cao|anno=2009|titolo=Statin-induced muscle damage and atrogin-1 induction is the result of a geranylgeranylation defect|rivista=FASEB J.|volume=23|pp=2844-2854|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2735363/|PMC=2735363}}</ref> L'effetto ipocolesterolemizzante delle statine è dovuto all'inibizione della sintesi endogena del colesterolo. La riduzione del colesterolo intracellulare che ne consegue attiva i geni dei recettori LDL e ciò comporta una maggiore captazione cellulare delle LDL plasmatiche: il risultato è la riduzione della colesterolemia. Gli effetti della riduzione del colesterolo intracellulare sono dipendenti dall'attivazione del [[fattore di trascrizione]] genica, SREBP-2, che viene controllato dalla concentrazione cellulare di colesterolo. SREBP-2 attiva i geni dei recettori LDL e di alcuni enzimi liposintetici (''in primis'' [[Idrossimetilglutaril-CoA reduttasi|HMG-CoA-reduttasi]]);<ref name=":7" /> nell'uomo prevale nettamente il primo effetto, mentre nel topo è maggiore il secondo: l'induzione compensatoria dell'HMG-CoA-reduttasi nei [[Rattus|ratti]] risulta in un aumento della sintesi di colesterolo, che depotenzia l'effetto ipocolesterolemizzante delle statine.
 
=== Inibitori della produzione epatica delle lipoproteine plasmatiche ===
[[File:Lomitapid.svg|miniatura|left|Formula chimica della [[lomitapide]].]]
Includono nuovi farmaci che agiscono sulla fase di assemblaggio delle lipoproteine.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=D. Rader|anno=2014|titolo=Lomitapide and Mipomersen|rivista=Circ.|volume=129|pp=1022-1032|lingua=EN|url=http://circ.ahajournals.org/content/129/9/1022.short|DOI=10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001292}}</ref> Il [[mipomersen]] (Kynamro) è un [[oligonucleotide]] antisenso (AON, ''antisense oligonucleotide'') per l'ApoB100: un frammento di RNA messaggero che interferisce con la normale sintesi delle apoproteine B100. Mipomersen riduce la produzione di lipoproteine ApoB100, senza bloccare completamente l'assemblaggio delle VLDL nel fegato; LDL-C si riduce del 25÷28%.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=T. Yamamoto|anno=2016|titolo=Development of Antisense Drugs for Dyslipidemia|rivista=J. Atheroscler. Thromb.|volume=23|pp=1011–1025|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5090806/|PMC=5090806}}</ref> La [[lomitapide]] (Juxtapid e Lojuxta) inibisce la proteina MTP (''microsomal triglyceride transfer protein''), che permette l'assemblaggio delle lipoproteine nel reticolo endoplasmatico degli epatociti e degli enterociti. L'inibizione della produzione delle VLDL consente di abbassare i livelli delle LDL che da queste hanno origine.<ref>{{Cita web|url=http://www.aifa.gov.it/content/inserimento-del-medicinale-uso-umano-%C2%ABlomitapide%C2%BB-nell%E2%80%99elenco-dei-medicinali-erogabili-total|titolo=AIFA. Agenzia italiana del farmaco}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=S.C. Goulooze|anno=2015|titolo=Lomitapide|rivista=Br. J. Clin. Pharmacol.|volume=80|pp=179-181|lingua=EN|url=http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bcp.12612/epdf|DOI=10.1111/bcp.12612}}</ref> Lojuxta riduce del 40% circa sia il colesterolo LDL che i trigliceridi.<ref>{{Cita news|url=http://www.ema.europa.eu/docs/it_IT/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002578/WC500148549.pdf|titolo=Scheda tecnica Lojuxta|pubblicazione=|data=}}</ref> Entrambi i farmaci sono associati a un possibile rischio di [[steatosi epatica]] per accumulo di trigliceridi negli epatociti, quale effetto della loro mancata incorporazione e secrezione con le VLDL, ma questo pericolo è minore nel caso di mipomersen.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=G. Reyes-Soffer|anno=2016|titolo=Complex effects of inhibiting hepatic apolipoprotein B100 synthesis in humans|rivista=Sci. Transl. Med.|volume=8|numero=323|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4944115/|PMC=4944115}}</ref>
 
=== Farmaci interferenti con il metabolismo delle lipoproteine plasmatiche ===
Comprendono i farmaci ipocolesterolemizzanti che intervengono sul metabolismo plasmatico delle lipoproteine. I rappresentanti più importanti di questo raggruppamento sono gli inibitori della CETP (''cholesteryl ester transfer protein'') e gli inibitori della PCSK9 (''Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9''). I primi bloccano il trasferimento degli esteri del colesterolo dalle HDL alle altre lipoproteine plasmatiche ed hanno come effetto la riduzione di LDL-C e l'aumento di HDL-C. Tre di questi farmaci ([[torcetrapib]], [[evacetrapib]] e [[dalcetrapib]]) hanno dato risultati deludenti, un quarto (anacetrapib) si è rivelato promettente in un grande trial, riducendo LDL-C del 40%, aumentando HDL-C del 100% circa e diminuendo l'incidenza di eventi coronarici (-9%).<ref>{{Cita pubblicazione|autore=T.D. Filippatos|anno=2017|titolo=Anacetrapib, a New CETP Inhibitor: The New Tool for the Management of Dyslipidemias?|rivista=Diseases|volume=5|p=21|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5750532/pdf/diseases-05-00021.pdf|PMC=5750532}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=A.R. Tall|anno=2018|titolo=Trials and Tribulations of CETP Inhibitors|rivista=Circ. Res.|volume=122|pp=106-112|lingua=EN|url=http://circres.ahajournals.org/content/122/1/106.long|DOI=10.1161/CIRCRESAHA.117.311978 }}</ref> I secondi sono costituiti da [[anticorpi monoclonali]] che bloccano l'attività della PCSK9, proteina che agisce come [[chaperone molecolare|caperone]], presente principalmente nel fegato (ma anche nell'[[intestino]] e nel [[rene]]). In condizioni fisiologiche la PCSK9, una volta liberata in forma attiva nell'ambiente extracellulare, si lega al recettore delle LDL e ne promuove la degradazione nei [[lisosoma|lisosom]]i: di conseguenza viene impedita la rimozione epatica delle LDL dal plasma. L'inibizione della PCSK9 da parte di [[evolocumab]], [[alirocumab]] e bococizumab riduce LDL-C di circa il 60%.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=R. Chaudhary|anno=2017|titolo=PCSK9 inhibitors: A new era of lipid lowering therapy|rivista=World J. Cardiol.|volume=9|pp=76-91|lingua=EN|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5329749/|PMC=5329749}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|autore=M.S. Sabatine|anno=2017|titolo=Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease|rivista=New Engl. J. Med.|volume=376|pp=1713-1722|lingua=EN|url=http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1615664|DOI= 10.1056/NEJMoa1615664}}</ref>
=== Farmaci stimolatori dell'eliminazione del colesterolo dall'organismo ===
[[File:Colesevelam structure.svg|miniatura|left|Formula chimica del [[colesevelam]].]]