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Codeina

farmaco
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La codeina (Metilmorfina) (Codeinum, morfina-3-metiletere; dal francese codéine, dal greco Kódeia, testa di papavero), è un alcaloide contenente 3-metilmorfina, un isomero naturale di morfina metilato, e 6-metilmorfina; è un oppiaceo utilizzato per l'analgesia. Viene ottenuta prevalentemente tramite metilazione della morfina, l'alcaloide principale del Papaver somniferum.

Codeina
Nome IUPAC
(5α,6α)-7,8-dideidro-4,5-epossi-3-metossi-17-metilmorfinan-6-olo
Nomi alternativi
Metilmorfina
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC18H21NO3
Massa molecolare (u)299.364 g/mol
Numero CAS76-57-3
Numero EINECS200-969-1
Codice ATCR05DA04
PubChem5284371
DrugBankDB00318
SMILES
CN1CCC23C4C1CC5=C2C(=C(C=C5)OC)OC3C(C=C4)O
Proprietà chimico-fisiche
Costante di dissociazione acida (pKa) a 298 K8,2
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeuticaOppiacei - Analgesico - Narcotico - Antitussivo
TeratogenicitàUtilizzare durante la gravidanza solo su consiglio del medico - non utilizzare durante l'allattamento[1]
Modalità di
somministrazione		orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità~90%
MetabolismoPrincipalmente epatico, attraverso l'enzima CYP2D6[2]
Emivita2,5 - 3 ore
Indicazioni di sicurezza

Viene somministrata per via orale, sottocutanea, intramuscolare o rettale. La codeina è utilizzata principalmente come analgesico, spesso in combinazione con il paracetamolo o l'acido acetilsalicilico. Viene usata anche come antitussivo e antidiarroico. L'uso per la sedazione della tosse, asciugando le secrezioni può indurre nei broncopatici crisi di insufficienza respiratoria. Può causare cefalea, sedazione, depressione, euforia, ipotensione, tachicardia, stitichezza, vomito. La codeina è tossica, ma ha un effetto dieci volte meno potente della morfina, pertanto produce assuefazione fisica in modo proporzionale e provoca una bassa dipendenza psicologica, a meno che si tratti di individui già in passato assuefatti agli oppiacei per i quali va considerata una particolare attenzione.

Usi modifica

La codeina è usata per trattare il dolore da lieve a moderato e per alleviare la tosse.[3] Viene anche usata per trattare la diarrea e la sindrome dell'intestino irritabile, sebbene per la diarrea grave siano usati più frequentemente la loperamide, il difenossilato, il paregorico e anche il laudano.[4] La codeina si potrebbe usare nel dolore da cancro, ma è associata ad un aumento degli effetti collaterali. La FDA sconsiglia l'uso al di sotto dei dodici anni di età.[5]

Indicazioni terapeutiche modifica

In Label:

Off-label:

Formulazioni modifica

La codeina è disponibile in compresse, capsule o sciroppo in preparazione galenica, mentre nelle preparazioni commerciali è disponibile in combinazione con il paracetamolo sotto il nome commerciale di Co-Efferalgan (compresse dure e effervescenti), Tachidol (compresse dure, effervescenti, bustine e sciroppo) e Lonarid (compresse dure e supposte). La codeina si trova anche combinata all'aspirina (Co-codaprin) e l'ibuprofene (Nurofen Plus). Esistono anche medicinali equivalenti a base di codeina in associazione con altri farmaci. Nel farmaco antitosse Paracodina è presente sotto forma di diidrocodeina. È necessaria una prescrizione medica non ripetibile in quanto la codeina è sottoposta alla legge sulle sostanze stupefacenti in Italia, D.P.R 309/90, dove è riportata nella tabella dei Medicinali sezione D e nella Tabella dei Medicinali sezione E (soltanto per Lonarid).

Esempi di Specialità medicinali contenenti Codeina modifica

  • Codamol ® (in associazione a paracetamolo).
  • Co-Efferalgan ® (in associazione a paracetamolo).
  • Tachidol ® (in associazione a paracetamolo).
  • Brufecod ® (in associazione a ibuprofene).
  • Paracodina ® (sotto forma di diidrocodeina).

Interazioni modifica

La codeina è il farmaco alternativo al tramadolo per il dolore da lieve a moderato; qualora si riscontrasse una bassa analgesia, occorre sostituirlo con oppiacei forti: tapentadolo, buprenorfina, morfina, idrocodone, ossicodone, idromorfone, metadone e fentanyl. Altre serie di derivati della codeina comprendono isocodeina e suoi derivati, sviluppati in Germania intorno al 1920. Correlati alla codeina, in altri modi, sono: Codeine-N-ossido (Genocodeine), correlato alla morfina, derivati dell'azoto, come il methobromide codeina, e heterocodeine, che è una droga 6 volte più forte della morfina e 72 volte più forte di codeina, a causa di una sistemazione della molecola. L'interazione con benzodiazepine, oppiacei, fenotiazine, antipsicotici, psicofarmaci o altri depressori del sistema nervoso centrale SNC, può produrre depressione respiratoria, sedazione e sonnolenza. Altre interazioni: ormoni della tiroide, agonisti parziali, agonisti-antagonisti e antagonisti degli oppioidi; vanno poi aggiunti la buprenorfina, la pentazocina, la dezocina, la nalbufina, il butorfanolo e il naloxone. L'associazione con questi principi attivi può portare ad una minore attività analgesica, o azzerare l'analgesia, e portare a sindrome da astinenza in caso di utilizzo protratto della codeina.

Effetti collaterali modifica

Gli effetti collaterali comuni associati all'uso della codeina includono sonnolenza e costipazione. Meno comuni sono prurito, nausea, vomito, secchezza delle fauci, miosi, ipotensione ortostatica, ritenzione urinaria, euforia e disforia. Gli effetti avversi rari includono anafilassi, convulsioni, pancreatite acuta e depressione respiratoria.[6] Come per tutti gli oppiacei, gli effetti a lungo termine possono variare, e includono calo della libido, apatia e perdita di memoria. Alcune persone possono avere reazioni allergiche alla codeina, che si presentano sotto forma di gonfiore ed eruzioni cutanee.[3] La tolleranza a molti degli effetti della codeina, compresi gli effetti terapeutici, si sviluppa dopo l'uso prolungato.

Una reazione avversa al farmaco grave, tipica degli oppioidi, è la depressione respiratoria. La depressione è dose-dipendente ed è uno degli effetti potenzialmente fatali in caso di sovradosaggio. Poiché la codeina viene metabolizzata in morfina, la morfina può passare attraverso il latte materno in quantità potenzialmente letali, deprimendo la respirazione del bambino.[7]

«Nei pazienti che hanno subito l'asportazione della cistifellea, la codeina può indurre dolore addominale biliare o pancreatico acuto, generalmente associati con anomalie nei test di laboratorio, indicative di spasmo dello sfintere di Oddi.»[8]

Dipendenza da codeina e conseguente astinenza modifica

 
1879: pubblicità su un quotidiano di pastiglie alla codeina

Come per gli altri oppiacei, l'uso cronico di codeina può portare dipendenza fisica e psicologica. Quando si è sviluppata dipendenza fisica, e si interrompe improvvisamente il farmaco, si possono verificare sintomi da astinenza da oppiacei. I sintomi includono: rinorrea, sbadigli, sudorazione, insonnia, debolezza, crampi allo stomaco, nausea, vomito, diarrea, spasmi muscolari, brividi, irritabilità, e il ritorno del dolore. Per ridurre al minimo i sintomi di astinenza, gli utilizzatori a lungo termine dovrebbero gradualmente ridurre la codeina sotto la supervisione di un medico.

Farmacologia modifica

Farmacodinamica modifica

La codeina è un oppiaceo.[9] È un agonista selettivo del recettore μ-oppioide (MOR).[9] La codeina ha un'affinità relativamente debole per il recettore MOR,[10] infatti non agisce direttamente su di esso, ma funge da profarmaco dei suoi principali metaboliti attivi: la morfina e la codeina-6-glucuronide, che sono agonisti molto più potenti del MOR.[9][11]

Meccanismo d'azione modifica

La codeina agisce sul sistema nervoso centrale dando analgesia.[12] Viene metabolizzata in morfina nel fegato, che è dieci volte più potente sul recettore μ. I recettori oppioidi sono recettori accoppiati a proteine G che regolano positivamente e negativamente la trasmissione sinaptica. Il legame della codeina o della morfina al recettore μ per gli oppioidi provoca l'iperpolarizzazione del neurone che porta all'inibizione del rilascio di neurotrasmettitori nocicettivi, causando un effetto analgesico e una maggiore tolleranza al dolore data dalla ridotta eccitabilità neuronale.[13]

Farmacocinetica modifica

La codeina è metabolizzata dal fegato nei composti attivi morfina-6-glucuronide e morfina-3-glucuronide.[14] Circa il 5-10% della codeina viene convertito in morfina, per formare codeina-6-glucuronide o in norcodeina. È meno potente della morfina, ma come tutti gli oppiacei l'uso continuato di codeina induce dipendenza fisica. Tuttavia, i sintomi di astinenza sono relativamente lievi e di conseguenza la codeina è molto meno pesante rispetto agli altri oppiacei.

La codeina è in generale utilizzata in dosi da 30 a 60 mg ogni 4 o 6 ore; presenta un effetto tetto per cui dopo una certa dose l'analgesia non aumenta e aumentano soltanto gli effetti collaterali (massima dose 240 mg in 24 ore). Trattandosi di un analgesico oppiaceo debole (appartenenza al secondo gradino della scala OMS) la codeina procura una lieve analgesia, per cui quando il dolore è più forte o la codeina perde potere antalgico (assuefazione) è necessario passare ad un altro oppiaceo come tapentadolo, ossicodone, morfina e fentanyl.

La codeina è metabolizzata a codeina-6-glucuronide (C6G) dall'uridina difosfato glucuronosiltransferasi UGT2B7, e, dal momento che solo circa il 5% della codeina è metabolizzata dal citocromo P450 CYP2D6, la prova attuale è che C6G è il composto attivo primario. Le affermazioni riguardanti il presunto "effetto tetto" della codeina si basano sul presupposto che alte dosi di codeina saturino CYP2D6, impedendo l'ulteriore conversione di codeina a morfina.

Non vi è inoltre alcuna prova che l'inibizione del CYP2D6 sia utile nel trattamento della dipendenza da codeina, anche se la trasformazione della codeina a morfina (e quindi quella ulteriore in coniugati morfina-glucuronide) ha un effetto sul potenziale abuso di codeina.[15][16]

Note modifica

  1. ^ Foglietto illustrativo - voce "Gravidanza e allattamento
  2. ^ Shen H, He MM, Liu H, et al. (August 2007). "Comparative metabolic capabilities and inhibitory profiles of CYP2D6.1, CYP2D6.10, and CYP2D6.17". Drug Metab. Dispos. 35 (8): 1292–300. doi:10.1124/dmd.107.015354. PMID 17470523.
  3. ^ a b (EN) Codeine Monograph for Professionals, su Drugs.com. URL consultato il 4 novembre 2020.
  4. ^ Guandalini, Stefano. e Vaziri, Haleh, MD., Diarrhea : diagnostic and therapeutic advances, Humana Press, 2011, ISBN 978-1-60761-183-7, OCLC 682910841. URL consultato il 4 novembre 2020.
  5. ^ (EN) Office of the Commissioner, FDA statement from Douglas Throckmorton, M.D., deputy center director for regulatory programs, Center for Drug Evaluation and Research, on new warnings about the use of codeine and tramadol in children & nursing mothers, su FDA, 24 marzo 2020. URL consultato il 4 novembre 2020.
  6. ^ (codeine) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more, su reference.medscape.com. URL consultato il 4 novembre 2020.
  7. ^ Gideon Koren, James Cairns e David Chitayat, Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother, in Lancet (London, England), vol. 368, n. 9536, 19 agosto 2006, p. 704, DOI:10.1016/S0140-6736(06)69255-6. URL consultato il 4 novembre 2020.
  8. ^ Paracetamolo e codeina in Torrinomedica.it
  9. ^ a b c Moore, Rhonda J., Handbook of pain and palliative care : biobehavioral approaches for the life course, Springer, 2012, ISBN 978-1-4419-1651-8, OCLC 772633389. URL consultato il 4 novembre 2020.
  10. ^ K. Raynor, H. Kong e Y. Chen, Pharmacological characterization of the cloned kappa-, delta-, and mu-opioid receptors, in Molecular Pharmacology, vol. 45, n. 2, 1994-02, pp. 330-334. URL consultato il 4 novembre 2020.
  11. ^ Herz, Albert. e Simon, Eric J., Opioids, Springer Berlin Heidelberg, 1993, ISBN 978-3-642-77460-7, OCLC 851840681. URL consultato il 4 novembre 2020.
  12. ^ Papich, Mark G.,, Saunders handbook of veterinary drugs : small and large animal, Fourth edition, ISBN 978-0-323-24486-2, OCLC 932520223. URL consultato il 4 novembre 2020.
  13. ^ Hitchings, Andrew,, Burrage, Daniel, e Baker, Emma,, Top 100 drugs : clinical pharmacology and practical prescribing, ISBN 978-0-7020-5516-4, OCLC 864676781. URL consultato il 4 novembre 2020.
  14. ^ Hongwu Shen, Minxia M. He e Houfu Liu, Comparative metabolic capabilities and inhibitory profiles of CYP2D6.1, CYP2D6.10, and CYP2D6.17, in Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals, vol. 35, n. 8, 1º agosto 2007, pp. 1292-1300, DOI:10.1124/dmd.107.015354. URL consultato il 9 settembre 2016.
  15. ^ Leona C. Fernandes, Tansel Kilicarslan e Howard L. Kaplan, Treatment of codeine dependence with inhibitors of cytochrome P450 2D6, in Journal of Clinical Psychopharmacology, vol. 22, n. 3, 2002-06, pp. 326-329, DOI:10.1097/00004714-200206000-00014. URL consultato il 4 novembre 2020.
  16. ^ K. Kathiramalainathan, H. L. Kaplan e M. K. Romach, Inhibition of cytochrome P450 2D6 modifies codeine abuse liability, in Journal of Clinical Psychopharmacology, vol. 20, n. 4, 2000-08, pp. 435-444, DOI:10.1097/00004714-200008000-00008. URL consultato il 4 novembre 2020.

Bibliografia modifica

  • Karl Hiller, Matthias F. Melzig. Lexikon der Arzneipflanzen und Drogen. Spektrum akademischer Verlag, 2009. ISBN 978-3-8274-2053-4

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