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Fisostigmina

farmaco
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La fisostigmina (nota anche come eserina) è un alcaloide ottenuto dai semi della fava del Calabar; ampiamente diffuso nelle zone tropicali africane, ed è un alcaloide parasimpaticomimetico altamente tossico che agisce come inibitore reversibile dell'acetilcolinesterasi.[2][3][4]

Fisostigmina
Nome IUPAC
[(3aR,8bS)-3,4,8b-trimetil-2,3a- diidro-1H-pirrolo[2,3-b]indol-7-il] N-metilcarbammato
Nomi alternativi
eserina
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC15H21N3O2
Massa molecolare (u)275,35
Numero CAS57-47-6
Numero EINECS200-332-8
PubChem5983
DrugBankDB00981
SMILES
CC12CCN(C1N(C3=C2C=C(C=C3)OC(=O)NC)C)C
Proprietà chimico-fisiche
Temperatura di fusione102-104 °C (375,15 - 377,15 K)
Proprietà tossicologiche
DL50 (mg/kg)4,5 (ratto, orale)
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossicità acuta
pericolo
Frasi H330 - 300
Consigli P260 - 264 - 284 - 310 [1]

Si tratta di una ammina terziaria e un farmaco colinergico reversibile utilizzato principalmente per trattare la tossicità antimuscarinica e il glaucoma.[4]

Il farmaco attualmente non è più disponibile ma ha un rilevante interesse storico.[4]

Farmacologia modifica

Indicazione d'uso modifica

La fisostigmina è una ammina terziaria ed appartiene alla categoria dei farmaci colinergico reversibili, che era comunemente utilizzato per gestire e trattare la tossicità antimuscarinica e il glaucoma.[2][3] Sebbene di dimensioni ridotte, la sua letalità fu scoperta per la prima volta da Sir Robert Christison nel 1855. Alcuni decenni dopo, nel 1863, Sir Thomas Richard Fraser scrisse la sua tesi sulle proprietà medicinali della fisostigmina. I ricercatori Josef Pikl e Percy Lavon Julian sintetizzarono la fisostigmina per la prima volta nel 1935.[5] Dall'anno 1863 fino ai giorni nostri, sono state effettuate numerose ricerche sulle applicazioni della fisostigmina, analizzandone l'utilizzo nel trattamento del glaucoma fino al suo impiego nella terapia dello shock settico.[6][7]

La fisostigmina salicilato ha ricevuto l'approvazione della Food and Drug Administration per il trattamento del glaucoma e della tossicità anticolinergica. È impiegato inoltre nel trattamento degli effetti della tossicità anticolinergica sul sistema nervoso centrale grazie alla sua capacità di attraversare la barriera emato-encefalica.[8] I sintomi associati alla tossicità anticolinergica includono delirio, tachicardia, midriasi, ritenzione urinaria, cute secca e ileo.[4]

Per quanto riguarda il trattamento del glaucoma, la fisostigmina aumenta i livelli di acetilcolina disponibile per il muscolo ciliare dell'occhio, favorendo un aumento del flusso di umor acqueo e una diminuzione della pressione intraoculare. A causa dei suoi effetti collaterali aumentati, si preferiscono farmaci con minori effetti indesiderati per il trattamento del glaucoma.[9][2]

Recenti studi hanno esaminato l'utilizzo della fisostigmina nell'infiammazione sistemica, nella sepsi e nell'esposizione a gas nervini. Uno studio pilota randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto tra il 2015 e il 2017 con 20 pazienti arruolati, ha esaminato gli effetti della fisostigmina nei pazienti con infezioni intraaddominali che hanno sviluppato uno shock settico. Non è stata riscontrata alcuna significatività statistica nei risultati tra i due gruppi di placebo (cloruro di sodio al 0,9%) e fisostigmina salicilato. Lo studio ha rilevato che il trattamento con fisostigmina salicilato è stato fattibile e con u profilo relativamente sicuro, ma sono necessarie future ricerche con un ampio campione di pazienti per valutare gli effetti della fisostigmina sul recupero dallo shock settico.[7]

Uno studio pubblicato nel 2018 ha proposto l'utilizzo di liposomi carichi di fisostigmina per proteggere dall'esposizione a gas nervini. I gas nervini colpiscono comunemente l'acetilcolinesterasi, amplificandone l'azione. La fisostigmina può legarsi in modo reversibile all'acetilcolinesterasi e bloccare gli effetti dei gas nervini. Nello studio sono stati utilizzati liposomi per prolungare la emivita della fisostigmina, che normalmente è di 23 minuti.[10][11]

Meccanismo d'azione modifica

La fisostigmina agisce come farmaco colinergico aumentando le quantità di acetilcolina presenti nelle sinapsi colinergiche del sistema nervoso centrale e periferico. Questo risultato è ottenuto legandosi in modo reversibile e inattivando l'enzima acetilcolinesterasi. Questo farmaco inibisce le azioni dell'acetilcolinesterasi e della butirrilcolinesterasi, due enzimi che normalmente degradano l'acetilcolina.[12] Attraverso questo meccanismo, l'acetilcolina si accumula quindi nei siti di sinapsi dei recettori muscarinici o nicotinici, innescando potenziali di azione. Questa azione porta agli effetti sui recettori muscarinici, tra cui una riduzione delle dimensioni della pupilla, un aumento della produzione di umor acqueo, un aumento della salivazione, delle secrezioni gastrointestinali, della minzione e della sudorazione.[8]

Gli effetti nicotinici riguardano il muscolo striato o i gangli del sistema nervoso simpatico. I sintomi consistono in crampi, fascicolazioni, contrazioni muscolari, debolezza, ipertensione e tachicardia. Gli effetti sul sistema nervoso centrale includono atassia e convulsioni, che possono portare infine a un coma.[9]

Sintesi modifica

La sua sintesi ha come precursore l'amminoacido triptofano. È stata scoperta nel 1863 da J. Jobst e Otto Hesse, mentre venne sintetizzata da Percy Lavon Julian e Josef Pikl nel 1935.[13]

Effetti collaterali e indesiderati modifica

La fisostigmina può causare effetti avversi significativi, sebbene siano raramente segnalati e si verifichino più comunemente a seguito di sovradosaggio o in pazienti con controindicazioni.[14][4]

Gli effetti avversi gravi includono: crisi colinergica, bradicardia, ipotensione, convulsioni o allucinazioni, anafilassi (soprattutto in pazienti con allergia all'acido salicilico o solfiti), depressione/edema/arresto respiratorio, edema polmonare, arresto cardiaco, paralisi, sincope, broncospasmo e paralisi.[14][4]

Alcune reazioni comuni sono: nausea e vomito, diarrea, crampi addominali, lacrimazione, dispnea, miosi, sudorazione, debolezza muscolare, crampi, rinorrea, fascicolazioni, urgenza urinaria, palpitazioni, visione offuscata e agitazione.[14][4]

In una revisione della letteratura che ha esaminato 161 articoli e una popolazione totale di 2299 pazienti, gli effetti avversi della fisostigmina si sono verificati in 415 pazienti. Gli effetti avversi più comuni sono stati l'ipersalivazione riscontrata in 206 pazienti e la nausea e il vomito riscontrati in 96 pazienti, mentre 15 pazienti hanno presentato convulsioni. Inoltre, otto pazienti hanno sviluppato bradicardia sintomatica, di cui tre hanno avuto arresti bradicardici-asistolici. È stato segnalato un caso di fibrillazione ventricolare in un paziente con patologia coronarica preesistente.[8]

Antidoti modifica

L'antidoto impiegato nel trattamento della tossicità da fisostigmina è l'atropina, molecola appartiene alla classe degli alcaloidi tropici ed è un farmaco anticolinergico utilizzato inoltre come antidoto per intossicazioni da pesticidi e agenti nervini.[15][16]

Note modifica

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 12.10.2012
  2. ^ a b c Gleyse Karina Lopes de Oliveira Pinheiro, Irami de Araújo Filho e Irami de Araújo Neto, Nature as a source of drugs for ophthalmology, in Arquivos Brasileiros De Oftalmologia, vol. 81, n. 5, 2018, pp. 443–454, DOI:10.5935/0004-2749.20180086. URL consultato il 28 luglio 2023.
  3. ^ a b Alex Proudfoot, The early toxicology of physostigmine: a tale of beans, great men and egos, in Toxicological Reviews, vol. 25, n. 2, 2006, pp. 99–138, DOI:10.2165/00139709-200625020-00004. URL consultato il 28 luglio 2023.
  4. ^ a b c d e f g Olyn A. Andrade e Anoosh Zafar Gondal, Physostigmine, StatPearls Publishing, 2023. URL consultato il 28 luglio 2023.
  5. ^ Stanley Scheindlin, Episodes in the story of physostigmine, in Molecular Interventions, vol. 10, n. 1, 2010-02, pp. 4–10, DOI:10.1124/mi.10.1.1. URL consultato il 28 luglio 2023.
  6. ^ Gleyse Karina Lopes de Oliveira Pinheiro, Irami de Araújo Filho e Irami de Araújo Neto, Nature as a source of drugs for ophthalmology, in Arquivos Brasileiros De Oftalmologia, vol. 81, n. 5, 2018, pp. 443–454, DOI:10.5935/0004-2749.20180086. URL consultato il 28 luglio 2023.
  7. ^ a b Nadine Pinder, Thomas Bruckner e Monika Lehmann, Effect of physostigmine on recovery from septic shock following intra-abdominal infection - Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, monocentric pilot trial (Anticholium® per Se), in Journal of Critical Care, vol. 52, 2019-08, pp. 126–135, DOI:10.1016/j.jcrc.2019.04.012. URL consultato il 28 luglio 2023.
  8. ^ a b c Ann M. Arens e Tom Kearney, Adverse Effects of Physostigmine, in Journal of Medical Toxicology: Official Journal of the American College of Medical Toxicology, vol. 15, n. 3, 2019-07, pp. 184–191, DOI:10.1007/s13181-019-00697-z. URL consultato il 28 luglio 2023.
  9. ^ a b Andrew M. King e Cynthia K. Aaron, Organophosphate and carbamate poisoning, in Emergency Medicine Clinics of North America, vol. 33, n. 1, 2015-02, pp. 133–151, DOI:10.1016/j.emc.2014.09.010. URL consultato il 28 luglio 2023.
  10. ^ Andrew H. Dawson e Nicholas A. Buckley, Pharmacological management of anticholinergic delirium - theory, evidence and practice, in British Journal of Clinical Pharmacology, vol. 81, n. 3, 2016-03, pp. 516–524, DOI:10.1111/bcp.12839. URL consultato il 28 luglio 2023.
  11. ^ Ju-Hwan Park, Jae-Young Lee e Ki-Taek Kim, Physostigmine-loaded liposomes for extended prophylaxis against nerve agent poisoning, in International Journal of Pharmaceutics, vol. 553, n. 1-2, 20 dicembre 2018, pp. 467–473, DOI:10.1016/j.ijpharm.2018.10.053. URL consultato il 28 luglio 2023.
  12. ^ Diane I. Bitzinger, Michael Gruber e Simon Tümmler, In Vivo Effects of Neostigmine and Physostigmine on Neutrophil Functions and Evaluation of Acetylcholinesterase and Butyrylcholinesterase as Inflammatory Markers during Experimental Sepsis in Rats, in Mediators of Inflammation, vol. 2019, 2019, pp. 8274903, DOI:10.1155/2019/8274903. URL consultato il 28 luglio 2023.
  13. ^ Francesco Capasso, Leonardo Donatelli, Manuale di farmacognosia. Le droghe della FUJ, Piccin Nuova Libraria, 1982, p.265, ISBN 88-212-0959-8.
  14. ^ a b c Tammy T. Nguyen, Cristina Armengol e Greggory Wilhoite, Adverse events from physostigmine: An observational study, in The American Journal of Emergency Medicine, vol. 36, n. 1, 2018-01, pp. 141–142, DOI:10.1016/j.ajem.2017.07.006. URL consultato il 28 luglio 2023.
  15. ^ Miloš P. Stojiljković, Ranko Škrbić e Milan Jokanović, Efficacy of antidotes and their combinations in the treatment of acute carbamate poisoning in rats, in Toxicology, vol. 408, 1º settembre 2018, pp. 113–124, DOI:10.1016/j.tox.2018.08.017. URL consultato il 28 luglio 2023.
  16. ^ Kevin McLendon e Charles V. Preuss, Atropine, StatPearls Publishing, 2023. URL consultato il 28 luglio 2023.

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