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Klotho (biologia)

Klotho è una proteina che nell'uomo è codificata dal gene KL localizzato sul cromosoma 13.[1]

Klotho
Gene
HUGOKL
LocusChr. 13 q12
Proteina
UniProtQ9UEF7
Enzima
Numero EC3.2.1.31

Questo gene codifica per una proteina di membrana di tipo 1, composta da una porzione intracellulare e transmembrana molto piccole. La funzione principale è svolta dalla porzione extracellulare composta da due domini KL1 e KL2.

La proteina ha proprietà simili alle beta-glucosidasi. Nei pazienti affetti da malattia renale cronica è stata osservata una riduzione dell'espressione della proteina: questo potrebbe essere uno dei fattori implicati nei processi degenerativi che si accompagnano alla malattia renale cronica come l'arteriosclerosi, l'osteoporosi e l'atrofia della cute. Inoltre alcune mutazioni di questa proteina sono state associate con l'invecchiamento e con la perdita di tessuto osseo.[2] I topi transgenici che iperesprimono Klotho vivono più a lungo dei topi normali.[3]

Funzione modifica

Klotho è una proteina transmembrana che, tra le sue varie funzioni, controlla la sensibilità delle cellule all'insulina e sembra coinvolta nell'invecchiamento. È stata scoperta nel 1997 dal gruppo di Kuro-o.[4] Il nome deriva dalla mitologia greca e fa riferimento a Cloto, una delle Moire. La proteina Klotho è una beta-glucosidasi (numero EC 3.2.1.31) in grado di idrolizzare i glucuronidi steroidei. È espressa in particolare a livello dei plessi coroidei dell'encefalo e nel tubulo distale del rene.[5] Alcune sue varianti sono state associate con l'invecchiamento nell'uomo[6] e la proteina Klotho, identificabile come un fattore circolante nel sangue, ha una concentrazione che si riduce con l'età.[7]

I topi affetti da carenza di Klotho manifestano una sindrome che simula l'invecchiamento umano accelerato e sviluppano una arteriosclerosi rapidamente progressiva; mostrano inoltre un difetto nella vasodilatazione endotelio-dipendente e nell'angiogenesi, suggerendo che la proteina Klotho possa proteggere il sistema cardiovascolare mediante la vasodilatazione indotta dall'ossido nitrico.

Sebbene la maggioranza degli studi si sia concentrata sulla carenza di Klotho, è stato dimostrato che un'iperespressione del gene nel topo può prolungarne la vita fra il 19% e il 31% rispetto ai topi normali.[8] Il meccanismo d'azione di Klotho non è ancora del tutto compreso, ma si sa che modifica l'omeostasi cellulare del calcio, rispettivamente aumentando e riducendo l'espressione e l'attività dei canali cationici TRPV5 e TRPC6.[9] Aumenta inoltre l'espressione sulla membrana cellulare del canale ROMK.[9] I topi con carenza di Klotho producono più vitamina D del normale ed è stato ipotizzato che l'alterazione del metabolismo minerale possa essere una delle cause dell'invecchiamento precoce, poiché la riduzione dei livelli di vitamina D ottenuta modificando l'alimentazione può invertire il processo di invecchiamento precoce e prolungare la vita dei topi portatori della mutazione. Questi risultati suggeriscono che il fenotipo caratterizzato da invecchiamento rapido sia la conseguenza dell'ipervitaminosi D indotta dalla carenza di Klotho.[5][10][11][12] D'altro canto, la somministrazione di 1-25-OH-vitamina D (calcitriolo) nei topi induce l'espressione di klotho a livello renale; ciò fa parte di un circuito di regolazione nel quale klotho blocca la produzione di eccessive quantità di vitamina D attiva agendo sull'1-alfa-idrossilasi renale.[5]

Note modifica

  1. ^ (EN) Matsumura Y, Aizawa H, Shiraki-Iida T, Nagai R, Kuro-o M, Nabeshima Y, Identification of the human klotho gene and its two transcripts encoding membrane and secreted klotho protein (abstract), in Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 242, n. 3, gennaio 1998, pp. 626–30, DOI:10.1006/bbrc.1997.8019, PMID 9464267. URL consultato il 30 dicembre 2013.
  2. ^ (EN) Entrez Gene: klotho, su ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 30 dicembre 2013.
  3. ^ (EN) Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD, Pastor JV, Nandi A, Gurnani P, McGuinness OP, Chikuda H, Yamaguchi M, Kawaguchi H, Shimomura I, Takayama Y, Herz J, Kahn CR, Rosenblatt KP, Kuro-o M., Suppression of aging in mice by the hormone Klotho (abstract), in Science, vol. 5742, n. 309, settembre 2005, pp. 1829-33, PMID 16123266. URL consultato il 30 dicembre 2013.
  4. ^ (EN) Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H, Suga T, Utsugi T, Ohyama Y, Kurabayashi M, Kaname T, Kume E, Iwasaki H, Iida A, Shiraki-Iida T, Nishikawa S, Nagai R, Nabeshima YI, Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing (abstract), in Nature, vol. 390, n. 6655, novembre 1997, pp. 45–51, Bibcode:1997Natur.390...45K, DOI:10.1038/36285, PMID 9363890. URL consultato il 30 dicembre 2013.
  5. ^ a b c (EN) Tsujikawa H, Kurotaki Y, Fujimori T, Fukuda K, Nabeshima Y, Klotho, a gene related to a syndrome resembling human premature aging, functions in a negative regulatory circuit of vitamin D endocrine system [collegamento interrotto] (abstract), in Mol. Endocrinol., vol. 17, n. 12, dicembre 2003, pp. 2393–403, DOI:10.1210/me.2003-0048, PMID 14528024. URL consultato il 30 dicembre 2013.
  6. ^ (EN) Arking DE, Krebsova A, Macek M Sr, Macek M Jr, Arking A, Mian IS, Fried L, Hamosh A, Dey S, McIntosh I, Dietz HC, Association of human aging with a functional variant of klotho, in Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 99, n. 2, gennaio 2002, pp. 856–61, Bibcode:2002PNAS...99..856A, DOI:10.1073/pnas.022484299, PMC 117395, PMID 11792841. URL consultato il 30 dicembre 2013.
  7. ^ (EN) Xiao NM, Zhang YM, Zheng Q, Gu J, Klotho is a serum factor related to human aging [collegamento interrotto], in Chin. Med. J., vol. 117, n. 5, maggio 2004, pp. 742–7, PMID 15161545. URL consultato il 30 dicembre 2013.
  8. ^ (EN) Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD, Pastor JV, Nandi A, Gurnani P, McGuinness OP, Chikuda H, Yamaguchi M, Kawaguchi H, Shimomura I, Takayama Y, Herz J, Kahn CR, Rosenblatt KP, Kuro-o M, Suppression of aging in mice by the hormone Klotho, in Science, vol. 309, n. 5742, settembre 2005, pp. 1829–33, Bibcode:2005Sci...309.1829K, DOI:10.1126/science.1112766, PMC 2536606, PMID 16123266. URL consultato il 30 dicembre 2013.
  9. ^ a b (EN) Huang CL, Regulation of ion channels by secreted Klotho: mechanisms and implications (abstract), in Kidney int., vol. 77, n. 10, maggio 2010, pp. 855-60, PMID 20375979. URL consultato il 30 dicembre 2013.
  10. ^ (EN) Kuro-o M., Klotho and aging, in Biochim Biophys Acta, vol. 1790, n. 10, ottobre 2009, pp. 1049-58, PMID 19230844, PMC2743784. URL consultato il 30 dicembre 2013.
  11. ^ (EN) Medici D, Razzaque MS, Deluca S, Rector TL, Hou B, Kang K, Goetz R, Mohammadi M, Kuro-O M, Olsen BR, Lanske B, FGF-23-Klotho signaling stimulates proliferation and prevents vitamin D-induced apoptosis, in J Cell Biol, vol. 182, n. 3, agosto 2008, pp. 459-65, PMID 18678710, PMC2500132. URL consultato il 30 dicembre 2013.
  12. ^ (EN) Imura A, Tsuji Y, Murata M, Maeda R, Kubota K, Iwano A, Obuse C, Togashi K, Tominaga M, Kita N, Tomiyama K, Iijima J, Nabeshima Y, Fujioka M, Asato R, Tanaka S, Kojima K, Ito J, Nozaki K, Hashimoto N, Ito T, Nishio T, Uchiyama T, Fujimori T, Nabeshima Y, alpha-Klotho as a regulator of calcium homeostasis (abstract), in Science, vol. 316, n. 5831, giugno 2007, pp. 1615–8, Bibcode:2007Sci...316.1615I, DOI:10.1126/science.1135901, PMID 17569864. URL consultato il 30 dicembre 2013.

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