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VSV-ZEBOV

vaccino

Virus della stomatite vescicolare ricombinante - Zaire ebolavirus (rVSV-ZEBOV), venduto con il nome commerciale di Ervebo, è un vaccino che previene la malattia da Ebola.[1][2] Quando utilizzato nella vaccinazione ad anello, rVSV-EBOV ha mostrato un alto livello di protezione.[3] Circa la metà delle persone sottoposte al vaccino ha effetti avversi da lievi a moderati che includono mal di testa, affaticamento e dolore muscolare.[4]

Il vaccino rVSV-ZEBOV è un vaccino ricombinante, competente per la replicazione.[5] È costituito da un virus della stomatite vescicolare (VSV), che è stato geneticamente ingegnerizzato per esprimere una glicoproteina dello Zaire ebolavirus modo da provocare una risposta immunitaria neutralizzante al virus Ebola.

Il vaccino è stato approvato per uso medico negli Stati Uniti nel dicembre del 2019. È stato creato da scienziati del laboratorio nazionale di microbiologia della Winnipeg, Manitoba, in Canada, che fa parte della Public Health Agency of Canada (PHAC).[6] La PHAC lo ha concesso in licenza a una piccola azienda, NewLink Genetics, che ha iniziato a sviluppare il vaccino; NewLink a sua volta lo ha concesso in licenza a Merck nel 2014.[7] È stato utilizzato nella Repubblica Democratica del Congo in un focolaio del 2018 nella provincia di Équateur,[8] e da allora è stato ampiamente utilizzato nell'epidemia di Ebola a Kivu 2018-2020, con oltre 90.000 persone vaccinate.

Uso medico modifica

Quasi 800 persone sono state vaccinate contro l'anello in condizioni di emergenza con VSV-EBOV quando un altro focolaio di Ebola si è verificato in Guinea nel marzo 2016.[9] Nel 2017, di fronte a un nuovo focolaio di Ebola nella Repubblica Democratica del Congo, il Ministero della Salute ha approvato l'uso di emergenza del vaccino[10][11] ma non è stato immediatamente distribuito.

Efficacia del vaccino modifica

Nell'aprile 2019, a seguito di uno schema di vaccinazione ad anello su larga scala nello scoppio della RDC, l'Organizzazione mondiale della sanità ha pubblicato i risultati preliminari della sua ricerca, in associazione con l'Istituto nazionale per la ricerca biomedica della RDC, sull'efficacia del programma di vaccinazione ad anello, affermando che il vaccino rVSV-ZEBOV-GP era stato efficace del 97,5% nell'arresto della trasmissione di Ebola, rispetto a nessuna vaccinazione.[3]

Effetti collaterali modifica

Si sono verificati effetti avversi in circa la metà delle persone a cui è stato somministrato il vaccino, generalmente da lievi a moderati e comprendendo mal di testa, affaticamento e dolore muscolare.[4][12][13]

Biochimica modifica

Il rVSV-ZEBOV è un vaccino costituito dal virus della stomatite vescicolare ricombinante attenuato, in cui il gene per la glicoproteina nativa dell'involucro esterno è la UniProt P03522 è sostituito dalla UniProt P87666 del virus Ebola, ceppo Zaire del Kikwit 1995.[12][14][15] La produzione del vaccino per la sperimentazione di Fase I è stata effettuata da IDT Biologika.[16][17] La produzione di vaccino per lo studio di fase III è stata effettuata da Merck, utilizzando la linea cellulare Vero, che Merck già utilizzava per produrre il suo vaccino RotaTeq contro il rotavirus.[18][19]

Storia modifica

 
Area in cui è iniziato il virus Ebola dell'Africa occidentale e ha colpito i paesi vicini, causando alla fine oltre 28.000 casi con circa il 45% del numero totale che si è concluso con decesso

Gli scienziati che lavorano per la Public Health Agency of Canada (PHAC) hanno creato il vaccino e PHAC ha richiesto un brevetto nel 2003.[6][20] Dal 2005 al 2009 sono stati pubblicati tre studi sugli animali sul virus, tutti finanziati dai governi canadese e statunitense.[17] Nel 2005, è stato scoperto che una singola iniezione intramuscolare del vaccino EBOV o MARV induce risposte immunitarie completamente protettive nei primati non umani (Macaca fascicularis) contro le corrispondenti infezioni con l'EBOV o MARV altrimenti tipicamente letale.[21][22]

Nel 2010, PHAC ha concesso in licenza la proprietà intellettuale del vaccino a una piccola azienda americana chiamata Bioprotection Systems, che era una consociata di NewLink Genetics; Newlink ha ricevuto finanziamenti dall'Agenzia per la riduzione delle minacce alla difesa degli Stati Uniti per sviluppare vaccini,[6][23][24] per US $ 205.000 e royalties a "bassa percentuale di una cifra singola".[25]

Nel dicembre 2013, l'epidemia di Ebola più grande di sempre è iniziata nell'Africa occidentale, in particolare in Guinea. Il 12 agosto, l'OMS ha stabilito che offrire alle persone infette da Ebola il vaccino RVSV-ZEBOV (che all'epoca non era stato testato sugli esseri umani) era etico e il governo canadese ha donato all'OMS 500 dosi del vaccino.[26][27] Nell'ottobre 2014, NewLink non aveva in corso la vaccinazione e nessuna sperimentazione sull'uomo, e il governo canadese ha chiesto di annullare il contratto.[25] A settembre o ottobre 2014, Newlink ha formato un comitato direttivo tra le parti interessate, tra cui PHAC, NIH e OMS, per pianificare lo sviluppo clinico del vaccino.[28][29]

Nell'ottobre 2014, NewLink Genetics ha iniziato uno studio clinico di Fase I su rVSV-ZEBOV su soggetti umani sani per valutare la risposta immunitaria, identificare eventuali effetti collaterali e determinare il dosaggio appropriato.[23][30][31] Le prove di fase I si sono svolte in Gabon, Kenya, Germania, Svizzera, Stati Uniti e Canada.[32] Nel novembre 2014, NewLink ha concesso in licenza esclusivamente i diritti sul vaccino a Merck[7] per $ 50 milioni più royalties.[33]

Lo studio di Fase I è iniziato con una dose elevata che ha causato artrite e reazioni cutanee in alcune persone, e il vaccino è stato trovato replicandosi nel liquido sinoviale delle articolazioni delle persone colpite; lo studio clinico è stato interrotto per questo motivo, quindi ha ripreso con una dose più bassa.[34]

Nel marzo 2015 sono iniziati in Guinea uno studio clinico di Fase II e uno di Fase III; lo studio di Fase II era incentrato sugli operatori sanitari di prima linea, mentre lo studio di Fase III era una vaccinazione ad anello in cui i contatti stretti di persone che avevano contratto il virus Ebola venivano vaccinati con VSV-EBOV.[35][36] Nello stesso rapporto, l'OMS ha comunicato che il braccio di controllo del processo è stato abbandonato e il processo si espanderebbe.[37] Tuttavia, il progetto di questo studio e l'elevata efficacia del vaccino sono stati messi in discussione.[38]

Nel gennaio 2016, GAVI Alliance ha firmato un accordo con Merck in base al quale Merck ha accettato di fornire il vaccino VSV-EBOV per i futuri focolai di Ebola e GAVI ha pagato a Merck US$5 million; Merck utilizzerà i fondi per completare gli studi clinici e ottenere l'approvazione normativa. A partire da tale data, Merck aveva presentato una domanda all'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) attraverso il programma di valutazione e elenco degli usi di emergenza (EUAL) per consentire l'uso del vaccino in caso di un'altra epidemia.[39] È stato utilizzato su una base di emergenza in Guinea nel marzo 2016.[9]

I risultati del processo di fase III in Guinea sono stati pubblicati a dicembre 2016. È stato ampiamente riportato dai media che il vaccino era sicuro e sembrava essere efficace quasi al 100%,[40][41] ma il vaccino è rimasto non disponibile per uso commerciale a partire da dicembre 2016.[42]

Nell'aprile 2017, alcuni scienziati della National Academy of Medicine (NAM) degli Stati Uniti hanno pubblicato una recensione della risposta all'epidemia di Ebola che includeva una discussione su come i candidati per la sperimentazione clinica erano stati selezionati, su come venivano progettate e condotte le sperimentazioni e rivisto i dati risultanti da le prove. Il comitato ha scoperto che i dati del processo di Guinea di Fase III erano difficili da interpretare per diversi motivi. Il processo non ha avuto un braccio placebo; è stato omesso per motivi etici e tutti i soggetti coinvolti, incluso il comitato, hanno concordato con la decisione. Ciò ha lasciato solo un gruppo di trattamento in ritardo per fungere da controllo, ma questo gruppo è stato eliminato dopo un'analisi intermedia ha mostrato livelli elevati di protezione, che ha lasciato il processo ancora più sottodimensionato. Il comitato ha scoperto che in base a un'analisi dell'intenzione di trattamento, il vaccino rVSV-ZEBOV avrebbe potuto non avere efficacia, concordato con gli autori del rapporto di dicembre 2016 che probabilmente aveva una certa efficacia, ma ha trovato dichiarazioni che presentavano una sostanziale o del 100% efficacia di essere insopportabile.[40]

Nell'aprile 2019, a seguito di uno schema di vaccinazione ad anello su larga scala nell'epidemia di RDC, i risultati preliminari hanno mostrato che il vaccino era efficace del 97,5% nell'arresto della trasmissione di Ebola, rispetto a nessuna vaccinazione.[3]

Nel settembre 2019, la Food and Drug Administration (FDA) americana ha accettato la domanda di licenza biologica di Merck e ha concesso una revisione prioritaria per il vaccino.[43]

Nell'ottobre 2019, l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha raccomandato il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio condizionale per il vaccino rVSV-ZEBOV-GP.[44][45][46]

Nel novembre 2019, la Commissione europea ha concesso un'autorizzazione all'immissione in commercio condizionata a Ervebo[47] e l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha prequalificato per la prima volta un vaccino contro l'Ebola.[48]

Nel dicembre 2019, Ervebo è stato approvato per l'uso negli Stati Uniti.[49]

L'approvazione di Ervebo è stata supportata da uno studio condotto in Guinea durante l'epidemia 2014-2016 in soggetti di età pari o superiore a 18 anni.[49] Lo studio era uno studio di vaccinazione randomizzata a grappolo (anello) in cui 3.537 contatti e contatti di contatti di individui con malattia da virus Ebola (EVD) confermata in laboratorio hanno ricevuto la vaccinazione "immediata" o di 21 giorni "ritardata" con Ervebo. Questo progetto degno di nota era inteso a catturare una rete sociale di individui e luoghi che potrebbero includere abitazioni o luoghi di lavoro in cui un paziente trascorreva del tempo mentre era sintomatico o le famiglie di persone che avevano avuto contatti con il paziente durante la malattia o la morte di quella persona. In un confronto tra casi di EVD tra 2.108 individui nel braccio di vaccinazione "immediato" e 1.429 individui nel braccio di vaccinazione "ritardato", Ervebo è stato determinato per essere efficace al 100% nel prevenire i casi di Ebola con insorgenza dei sintomi maggiore di dieci giorni dopo la vaccinazione. Non sono stati osservati casi di EVD con insorgenza dei sintomi superiore a dieci giorni dopo la vaccinazione nel gruppo cluster "immediato", rispetto a dieci casi di EVD nel gruppo cluster "ritardato" di 21 giorni.

In ulteriori studi, le risposte anticorpali a Ervebo sono state valutate in 477 individui in Liberia, circa 500 individui in Sierra Leone e circa 900 individui in Canada, Spagna e Stati Uniti[49] Le risposte anticorpali tra quelle dello studio condotto in Canada, Spagna e gli Stati Uniti erano simili a quelli degli individui negli studi condotti in Liberia e Sierra Leone.

La sicurezza di Ervebo è stata valutata in circa 15.000 individui in Africa, Europa e Nord America.[49] Gli effetti collaterali più comunemente riportati sono stati dolore, gonfiore e arrossamento nel sito di iniezione, nonché mal di testa, febbre, dolori articolari e muscolari e affaticamento.

Alla domanda per Ervebo negli Stati Uniti è stata concessa la revisione prioritaria, un buono per la revisione prioritaria delle malattie tropicali e la designazione della terapia innovativa. La US Food and Drug Administration (FDA) ha concesso l'approvazione per Ervebo a Merck & Co., Inc.[49]

L'epidemia di Ebola del 2018 modifica

 
Epidemia di Kivu Ebola 2018 : numero di persone vaccinate con rVSV-ZEBOV nell'area dell'epidemia DRC[50]

Durante l'epidemia nella Repubblica Democratica del Congo nel 2018, è stato utilizzato il vaccino ZEBOV,[51] e quello che una volta era la traccia di contatto che contava 1.706 persone (vaccinazione ad anello che ammontava a 3.330) è stato ridotto a zero il 28 giugno 2018.[52] L'epidemia ha completato il ciclo di 42 giorni richiesti il 24 luglio.[53][54][55][56]

Il 1º agosto è stato annunciato un focolaio di Ebola nel Nord Kivu. Dopo sei mesi i totali attuali ammontano a 735 casi totali e 371 decessi; la violenza nella regione ha contribuito alla diffusione del virus.[57][58][59] I risultati preliminari mostrano che la vaccinazione ad anello con il vaccino è stata altamente efficace nel ridurre la trasmissione di Ebola.[3]

Note modifica

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  2. ^ Vincent Pavot, Ebola virus vaccines: Where do we stand?, in Clinical Immunology, vol. 173, 1º dicembre 2016, pp. 44-49, DOI:10.1016/j.clim.2016.10.016, PMID 27910805.
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