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Miconazolo

farmaco
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Il miconazolo è un farmaco antifungino azolico ad azione ad ampio spettro con spiccata attività anche contro i batteri Gram-positivi.[2] È ampiamente utilizzato per il trattamento di infezioni da lieviti a livello delle mucose, comprese quelle orali e vaginali; sebbene per via endovenosa non sia più disponibile, esistono una vasta gamma di supposte, creme, gel e compresse.[3][4][5][6][7] Si ritiene che il farmaco agisca principalmente attraverso l'inibizione dell'attività della 14α-lanosterolo demetilasi, un enzima fungino.[8][9]

Miconazolo
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC18H14Cl4N2O
Massa molecolare (u)416,127
Numero CAS22916-47-8
Numero EINECS245-324-5
Codice ATCD01AC02
PubChem4189
DrugBankDB01110
SMILES
C1=CC(=C(C=C1Cl)Cl)COC(CN2C=CN=C2)C3=C(C=C(C=C3)Cl)Cl
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
irritante
attenzione
Frasi H302 - 317
Consigli P280 [1]

È stato sintetizzato per la prima volta nel 1969 ed ha ottenuto l'approvazione della Food and Drug Administration l'8 gennaio 1974 per la commercializzazione come crema topica da parte della società farmaceutica INSIGHT Pharmaceuticals.[10][3] Attualmente è disponibile in diverse formulazioni sia con prescrizione medica che da banco. Nonostante sia stato in uso clinico per un lungo periodo, la resistenza al miconazolo tra gli organismi sensibili è relativamente bassa.[2]

Farmacologia modifica

Indicazione d'uso modifica

È indicato per il trattamento locale della candidiasi orofaringea nei pazienti adulti e per il trattamento aggiuntivo della dermatite da pannolino complicata da candidosi nei pazienti immunocompetenti di età superiore a quattro settimane.[3][4] Il miconazolo è disponibile in forma farmaceutica sia di supposte che di crema per il trattamento delle infezioni da lieviti vaginali e per il sollievo del prurito e dell'irritazione vulvare ad essi associati.[5] Infine, la crema di miconazolo è efficace nel trattamento del piede d'atleta causato dalla tinea pedis, della tigna inguinale provocata dalla tinea cruris, delle infezioni da dermatofiti originato dalla tinea corporis,[6] della pitiriasi versicolor[11] e della candidiasi cutanea.[12]

Farmacodinamica modifica

Il farmaco è un antifungino azolico che agisce principalmente attraverso l'inibizione di una specifica demetilasi all'interno del complesso del CYP450.[2] Poiché viene tipicamente applicato a livello topico ed assorbito in misura minima dalla circolazione sistemica dopo l'applicazione, la maggior parte delle reazioni nei pazienti è limitata all'ipersensibilità e ai casi di anafilassi.[3] Al fine di evitare interazioni indesiderate tra farmaci, ai pazienti che utilizzano prodotti intravaginali viene consigliato di non fare affidamento sui contraccettivi per prevenire la gravidanza e le infezioni sessualmente trasmissibili, nonché di non utilizzare tamponi contemporaneamente.[5]

Meccanismo d'azione modifica

Il miconazolo è un antifungino azolico utilizzato per il trattamento di una varietà di condizioni, comprese quelle causate da un'eccessiva crescita di candida. In modo unico tra gli azoli, si ritiene che esso agisca attraverso tre principali meccanismi:[2]

  • Il meccanismo primario d'azione è l'inibizione dell'enzima demetilasi 14α-lanosterolo del CYP450, che porta a un'alterata produzione di ergosterolo e a una compromessa composizione e permeabilità della membrana cellulare, con conseguente fuoriuscita di cationi, fosfati e proteine di basso peso molecolare.[2][9]
  • Inibizione delle perossidasi e delle catalasi fungine senza influenzare l'attività della NADH ossidasi, il che porta a un aumento della produzione di specie reattive dell'ossigeno.[2][9][13] L'aumento delle specie reattive dell'ossigeno intracellulari porta a effetti pleiotropici a valle e, infine, all'apoptosi.[2]
  • Infine, probabilmente a causa dell'inibizione della demetilazione del lanosterolo, il farmaco causa un aumento dei livelli intracellulari di farnesolo. Questa molecola partecipa alla comunicazione tra le cellule in candida, prevenendo la transizione da forme di lievito a forme miceliali e quindi la formazione di biofilm, che sono più resistenti agli antibiotici.[14][15] Inoltre, il farnesolo è un inibitore delle pompe di efflusso dei farmaci ABC, in particolare candida CaCdr1p e CaCdr2p, il che potrebbe contribuire ulteriormente all'aumento dell'efficacia degli antifungini azolici.[15]

Assorbimento modifica

Somministrato a volontari sani come singola compressa orale da 50 mg ha prodotto una concentrazione plasmatica massima media (Cmax) di 15,1 ± 16,2 mcg/mL, un'area sotto la curva (AUC0-24) media di 55,2 ± 35,1 mcg·h/mL e un tempo mediano di picco (Tmax) di 7 ore (intervallo 2,0-24,1). In questi pazienti, le concentrazioni plasmatiche misurabili variavano da 0,5 a 0,83 mcg/mL.[3]

Il miconazolo topico viene scarsamente assorbito nella circolazione sistemica.[2] Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 21 mesi a cui sono state somministrate più applicazioni topiche di unguento al miconazolo per sette giorni, la concentrazione plasmatica di miconazolo era inferiore a 0,5 ng/mL nell'88% dei pazienti, mentre i restanti pazienti avevano una concentrazione di 0,57 e 0,58 ng/mL, rispettivamente.[4] Allo stesso modo, nei pazienti a cui è stata somministrata una supposta vaginale da 1200 mg di miconazolo, si è osservata una Cmax media di 10,71 ng/mL, un Tmax medio di 18,4 ore e un AUC0-96 medio di 477,3 ng·h/mL.[16]

Volume di distribuzione modifica

Una supposta vaginale da 1200 mg ha determinato un volume di distribuzione apparente calcolato di 95.546 L, mentre una crema vaginale da 100 mg ha dato un volume di distribuzione apparente di 10.911 L.[16]

Legame proteico modifica

I dati in vitro suggeriscono il legame del farmaco all'albumina sierica umana, tuttavia il significato clinico di questa osservazione non è chiaro.[17][18]

Metabolismo modifica

Viene metabolizzato nel fegato e non produce metaboliti attivi.[3]

Via di eliminazione modifica

Eliminato sia attraverso l'urina che attraverso le feci; meno dell'1% di miconazolo immodificato viene escreto nell'urina.[3]

Emivita modifica

Il principio attivo ha un'emivita terminale di 24 ore.[3]

Clearance modifica

I dati riguardanti la cleareance del farmaco non sono attualmente disponibili.[19]

Tossicità modifica

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio del farmaco.[3] I pazienti che assumono una dose eccessiva sono a maggior rischio di gravi effetti avversi come mal di testa, irritazione della pelle, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale e disgeusia. In caso di necessità si raccomandano misure sintomatiche e di supporto.[19]

Il miconazolo ha una dose letale DL50 tramite somministrazione per via orale di 500 mg/kg nei ratti.[19][20]

Note modifica

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 25.09.2012, riferita al nitato
  2. ^ a b c d e f g h Gérald E. Piérard, Trinh Hermanns-Lê e Philippe Delvenne, Miconazole, a pharmacological barrier to skin fungal infections, in Expert Opinion on Pharmacotherapy, vol. 13, n. 8, 2012-06, pp. 1187–1194, DOI:10.1517/14656566.2012.687047. URL consultato il 17 luglio 2023.
  3. ^ a b c d e f g h i FDA Approved Drug Products: Oravig (miconazole) buccal tablet (PDF), su accessdata.fda.gov.
  4. ^ a b c FDA Approved Drug Products: Vusion (miconazole nitrate, zinc oxide, white petrolatum) topical ointment (PDF), su accessdata.fda.gov.
  5. ^ a b c FDA Approved Drug Products: miconazole nitrate suppositories and cream (PDF), su accessdata.fda.gov.
  6. ^ a b DailyMed miconazole nitrate, su dailymed.nlm.nih.gov.
  7. ^ FDA Approved Drug Products: Monistat (miconazole nitrate) suppositories and cream (PDF), su accessdata.fda.gov.
  8. ^ Gérald E. Piérard, Trinh Hermanns-Lê e Philippe Delvenne, Miconazole, a pharmacological barrier to skin fungal infections, in Expert Opinion on Pharmacotherapy, vol. 13, n. 8, 2012-06, pp. 1187–1194, DOI:10.1517/14656566.2012.687047. URL consultato il 17 luglio 2023.
  9. ^ a b c S. De Nollin e M. Borgers, An ultrastructural and cytochemical study of Candida albicans after in vitro treatment with imidazoles, in Mykosen, vol. 19, n. 9, 1976-09, pp. 317–328, DOI:10.1111/j.1439-0507.1976.tb01469.x. URL consultato il 17 luglio 2023.
  10. ^ (EN) Erik F. Godefroi, Jan Heeres e Jan Van Cutsem, Preparation and antimycotic properties of derivatives of 1-phenethylimidazole, in Journal of Medicinal Chemistry, vol. 12, n. 5, 1969-09, pp. 784–791, DOI:10.1021/jm00305a014. URL consultato il 17 luglio 2023.
  11. ^ L. Tanenbaum, C. Anderson e M. J. Rosenberg, 1% sulconazole cream v 2% miconazole cream in the treatment of tinea versicolor. A double-blind, multicenter study, in Archives of Dermatology, vol. 120, n. 2, 1984-02, pp. 216–219. URL consultato il 17 luglio 2023.
  12. ^ (EN) E.H. Taudorf, G.B.E. Jemec e R.J. Hay, Cutaneous candidiasis – an evidence‐based review of topical and systemic treatments to inform clinical practice, in Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, vol. 33, n. 10, 2019-10, pp. 1863–1873, DOI:10.1111/jdv.15782. URL consultato il 17 luglio 2023.
  13. ^ (EN) Daisuke Kobayashi, Kei Kondo e Nobuyuki Uehara, Endogenous Reactive Oxygen Species Is an Important Mediator of Miconazole Antifungal Effect, in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 46, n. 10, 2002-10, pp. 3113–3117, DOI:10.1128/AAC.46.10.3113-3117.2002. URL consultato il 17 luglio 2023.
  14. ^ (EN) Karin Thevissen, Kathryn R. Ayscough e An M. Aerts, Miconazole Induces Changes in Actin Cytoskeleton prior to Reactive Oxygen Species Induction in Yeast, in Journal of Biological Chemistry, vol. 282, n. 30, 2007-07, pp. 21592–21597, DOI:10.1074/jbc.M608505200. URL consultato il 17 luglio 2023.
  15. ^ a b (EN) Monika Sharma e Rajendra Prasad, The Quorum-Sensing Molecule Farnesol Is a Modulator of Drug Efflux Mediated by ABC Multidrug Transporters and Synergizes with Drugs in Candida albicans, in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 55, n. 10, 2011-10, pp. 4834–4843, DOI:10.1128/AAC.00344-11. URL consultato il 17 luglio 2023.
  16. ^ a b (EN) Ruth E. Stevens, Julraht Konsil e Sonya S. Verrill, Bioavailability Study of a 1200 mg Miconazole Nitrate Vaginal Ovule in Healthy Female Adults, in The Journal of Clinical Pharmacology, vol. 42, n. 1, 2002-01, pp. 52–60, DOI:10.1177/0091270002042001006. URL consultato il 17 luglio 2023.
  17. ^ (EN) Monika Schäfer-Korting, H. C. Korting e W. Rittler, Influence of serum protein binding on theIn Vitro activity of anti-fungal agents, in Infection, vol. 23, n. 5, 1995-09, pp. 292–297, DOI:10.1007/BF01716289. URL consultato il 17 luglio 2023.
  18. ^ (EN) Zheqin Hu, Juan Zhang e Xiangrong Cheng, Antifungal efficiency of miconazole and econazole and the interaction with transport protein: A comparative study, in Pharmaceutical Biology, vol. 53, n. 2, 2015-02, pp. 251–261, DOI:10.3109/13880209.2014.914232. URL consultato il 17 luglio 2023.
  19. ^ a b c Miconazole, su go.drugbank.com. URL consultato il 17 luglio 2023.
  20. ^ Material Safety Data Sheet - Miconazole MSDS, su s3-us-west-2.amazonaws.com.

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