È stato uno dei più noti artisti americani del ventesimo secolo, talvolta indicato con l'appellativo "Pittore della gente", a motivo della sua popolarità tra il pubblico americano. Era figlio del [[pittore]] ed [[illustrazione|illustratore]] [[N.C. Wyeth]] e di Carolyn Bockius di Wilmington. Ebbe fratelli gli artisti [[Henriette Wyeth|Henriette Wyeth Hurd]], [[Carolyn Wyeth]], [[Ann Wyeth McCoy]] e l'inventore [[Nathaniel Wyeth (inventore)|Nathaniel C. Wyeth]]. Nel 1940 sposò Betsy James, che aveva incontrato nel 1939 nel [[Maine]], la quale ebbe un'influenza su Andrew altrettanto forte che quella del padre, giocando un importante ruolo sulla sua carriera. Una volta ella affermò: «Io sono un regista ed avevo il più grande attore del mondo<ref name=NYT>{{en}} {{Cita news|url=http://www.nytimes.com/2009/01/17/arts/design/17wyeth.html?pagewanted=1&_r=1&hp |titolo=Andrew Wyeth, Painter, Dies at 91|accesso=21 agosto 2010|cognome =Kimmelman| nome =Michael|data=16 geanaio,gennaio 2009|editore=New York Times}}</ref> e fu padre dell'artista Henriette Wyeth, dell'artista Jamie Wyeth e di Nicholas Wyeth.
Nelle sue opere i soggetti favoriti sono il paesaggio e la gente della sua terra natale, Chadds Ford Township in [[Pennsylvania]], e della cittadina di Cushing nel [[Maine]], dove risiedeva d'estate e dov'è ambientato ''Christina's World'', il suo dipinto più noto. Realizzato nel 1948 in stile realista, il quadro è ispirato alla figura di Christina Olson, una donna che abitava nei pressi della casa di Wyeth, sin dall'infanzia non in grado di camminare a causa di una poliomielite spinale. Nel celebre dipinto è ritratta distesa tra i campi, protesa verso la sua casa.
