Nel 2010 è tornato nello spazio con una capsula [[Veicolo spaziale Sojuz|Sojuz]] con la missione [[Sojuz TMA-01M]], con la quale è giunto sulla [[Stazione Spaziale Internazionale]], facendo parte dell'[[Expedition 25]] e successivamente dell'[[Expedition 26]] nella quale ha avuto il ruolo di Comandante.
Nel 2012 Scott Joseph Kelly, è stato designato per la missione della durata di un anno nella [[Stazione Spaziale Internazionale]] assieme al cosmonauta russo [[Michail Kornienko]]., Lacon partenza è prevista per il 27 marzo 2015. Scott è stato prescelto perché avendo un gemello, anch'egli astronauta, potranno essere studiati gli effetti della permanenza nello spazio sul corpo umano, soprattutto delle radiazioni a livello genetico, confrontando i parametri biologici di Scott a fine missione con quelli del fratello rimasto sulla terra.
Il 16 ottobre 2015 ha battuto il record di permanenza nello spazio per un astronauta statutnitensestatunitense superando il collega [[Michael Fincke]] con 382 giorni passati al di fuori dell'atmosfera terrestre.<ref>{{Cita web|autore = |url = https://www.nasa.gov/image-feature/scott-kelly-becomes-us-astronaut-to-spend-the-most-time-in-space|titolo = Kelly supera Micael Fincke|accesso = |editore = |data = }}</ref> Il 29 ottobre ha superato un altro record: quello del maggior numero di giorni consecutivi nello spazio. Da quando è partito dal [[Cosmodromo di Bajkonur]] nel marzo 2015 ha infatti superato i 215 giorni consecutivi a bordo della Stazione Spaziale Internazionale; il precedente record era detenuto dall'astronauta americanoda [[Michael López-Alegría]].
Il 28 ottobre è uscito dall'airlock della [[Stazione Spaziale Internazionale]] per la sua prima passeggiata spaziale della carriera insieme a [[Kjell Lindgren]]. L'attività è durata 7 ore e 16 minuti.
