A Sirmione sono state rinvenute tracce di antropizzazione risalenti al [[neolitico]]. La città fu centro urbano rilevante in epoca romana e la [[via Gallica]] seguiva la sponda meridionale del lago tagliando poi per l'[[istmo]] della penisola sirmionese<ref name="Mazza_297" />. Vi sorse dunque la ''Sermione Mansio'' menzionata nell'[[Itinerarium Antonini]].
Secondo un'ipotesi di Elisabetta Roffia, la ''mansio'' non solo corrisponderebbe a una trattoria del luogo, documentata come "Osteria" o "Bettola" fin dal [[XV secolo]], ma anche alla ''Mansio ad Flexum'' riportata nell'[[Itinerarium Burdigalense]]<ref>A fondamento di tale ipotesi, una delle tante sulla ''Mansio ad Flexum'', si porta il fatto che le distanze fra [[Brescia]], [[Verona]] e la ''Sermione Mansio'' - come riportate sull'''Itinerarium Antonini'' in [[Miglio (unità di misura)|miglia romane]] - corrisponderebbero all'effettiva distanza dei due capoluoghi con la località gardesana. Anche alcuni ritrovamenti archeologici contribuirebbero alla conferma dell'ipotesi, come un probabile tratto di strada emerso in occasione di alcuni sbancamenti e un porto artificiale romano individuato a poca profondità nel lago; elementi comunque che indicherebbero una certa importanza del luogo nella viabilità antica. Cfr. {{cita libro|curatore=Nicola Criniti & Mario Arduino|titolo=Catullo e Sirmione. Società e cultura della Cisalpina alle soglie dell'impero|anno=1994|editore=Grafo|città=Brescia}} ISBN 88-7385-129-0</ref>.
[[File:Lake Garda Grotte di Catullo 1.jpg|thumb|left|Particolare del criptoportico delle [[Grotte di Catullo]], risalente al periodo romano]]
[[Gaio Valerio Catullo]] menzionò ''Sirmio'' fra i luoghi in cui soggiornò (Carme XXXI, Ritorno a Sirmione). Tradizionalmente, a partire da [[Marin Sanudo il giovane]], i resti della [[Grotte di Catullo|villa romana sirmionese]] sono a lui attribuiti, ma non c'è alcuna certezza in merito<ref>{{cita web| url=http://www.sirmione.com/catullo.htm| titolo=Sirmione - I resti della Villa Romana|sito=Sirmione.com| urlarchivio=http://web.archive.org/web/20110721011913/http://www.sirmione.com/catullo.htm| dataarchivio=21 luglio 2011| accesso=11 agosto 2012}}</ref>. Le parti più antiche della villa risalgono al [[I secolo a.C.]] con estensioni nel secolo seguente<ref>{{cita|Mazza (1986)|pp. 297-298}}</ref>.
