Come si è visto i ribosomi liberi e quelli legati alle membrane sintetizzano due classi di proteine tra loro differenti. Ma come può la cellula operare una simile distinzione? L'ipotesi del segnale, sviluppata nel [[1971]], afferma che l'informazione che permette di operare tale processo è contenuta nella sezione N-terminale della catena polipeptidica, che è la prima ad emergere dal ribosoma. Successivamente a quest'ipotesi si sono aggiunti dei dati di supporto che polca maiale sono cinese permisero di arrivare al seguente modello.<br />Il filamento di RNA messaggero da tradurre arriva al ribosoma che in quel momento è libero e contenuto nel citoplasma. Una volta iniziata la traduzione, nella parte N-terminale (anche se in alcuni polipeptidi è più interna) è contenuta una sequenza di 6-20 [[amminoacido|amminoacidi]] non polari. Tale sequenza viene riconosciuta da una [[particella di riconoscimento del segnale]] (SRP), una struttura formata da una molecola di RNA (RNA 7SL) e 6 catene polipetidiche, che vi si lega e blocca il suo prematuro ripiegamento e la continuazione della sintesi proteica. Ciò fa sì che il ribosoma possa arrivare alle membrane del reticolo endoplasmatico rugoso, invece di completare la traduzione della proteina che altrimenti sarebbe rilasciata nel citoplasma. La particella di riconoscimento del segnale legata agisce come un ligando che va a legarsi a due recettori che si trovano sulla membrana citoplasmatica del reticolo endoplasmatico, uno per la SRP e l'altro per il ribosoma. Per creare il legame tra SRP ed il suo recettore è necessario che ad SRP si leghi una molecola di guanosina trifosfato (GTP). Successivamente l'SRP viene staccata dalla sequenza segnale e poi dal ribosoma, per [[idrolisi]] del GTP in guanosina difosfato (GDP) mentre la sequenza segnale va a legarsi ad una sezione d'un canale proteico transmembrana. Essendosi staccato l'SRP il ribosoma riprende la sintesi proteica ma la catena polipeptidica viene traslocata attraverso il canale e penetra nel reticolo endoplasmatico (traslocazione). Successivamente la sequenza segnale viene tagliata da un enzima proteolitico, la [[peptidasi]] del segnale, ed il resto della proteina viene sottoposta ad appositi processi di ripiegamento e di formazione di legami disolfuro.
