Passato al professionismo nel [[2000]], Karlović è un tennista unico nel suo genere: è infatti alto ben 211311 cm, che fanno di lui il tennista più alto della storia. Questa sua particolare costituzione fisica lo rende però in campo poco reattivo e lento negli spostamenti, inoltre i suoi colpi a rimbalzo non sono molto sicuri. L'arma che però lo rende un avversario temibile è il suo servizio, impostato su quello del connazionale [[Goran Ivanišević]] e favorito da un'altezza così elevata: Karlović infatti mette a segno un gran numero di aces ad ogni match (non a caso [[Roger Federer]] ebbe a dire "serve da un albero"). I suoi match sono fatti di pochissimi scambi: sul servizio degli avversari raramente conquista break di vantaggio ma allo stesso tempo strappare il servizio ad un [[tennis]]ta che alla battuta serve con continuità ad oltre 200 all'ora è difficilissimo anche per i migliori. {{senza fonte| Non a caso la maggior parte delle partite di Karlović finisce al tie-break.}}
Nel [[2007]] ha disputato un'ottima stagione vincendo 3 tornei su 3 superfici diverse: Stoccolma (sintetico, al coperto), Houston (terra battuta) e Nottingham (erba) e la finale al torneo di [[San Jose]]. In finale a fermarlo è stato [[Andy Murray]], che è riuscito nell'impresa di togliere il servizio al croato per ben due volte.
