Trimetrexato
Il trimetrexato è un derivato del composto eterociclico chinazolina, un inibitore della diidrofolato reduttasi, con proprietà generali simili a quelle del metotrexato.[1]
| Trimetrexato | |
|---|---|
 | |
| Nome IUPAC | |
| 5-metil-6-[(3,4,5-trimetossifenil) amminometil] quinazolina-2,4-diammina | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C19H23N5O3 |
| Massa molecolare (u) | 369,418 |
| Numero CAS | |
| Codice ATC | P01 |
| PubChem | 5583 |
| DrugBank | DB01157 |
| SMILES | CC1=C(C=CC2=C1C(=NC(=N2)N)N)CNC3=CC(=C(C(=C3)OC)OC)OC |
| Dati farmacologici | |
| Modalità di somministrazione | Orale |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | Buona |
| Metabolismo | Ossidativo (O-demetilazione) seguito da coniugazione (fase II) con acido glucuronico o solfato |
| Emivita | 11-34 ore |
| Escrezione | Renale |
| Indicazioni di sicurezza | |
Farmacodinamica modifica
Il composto è un potente inibitore dell'enzima diidrofolato reduttasi (DHFR), di origine batterica, protozoica e mammifera, ma differisce dal metotrexato per due importanti aspetti: le cellule tumorali lo captano con una migliore efficacia (maggior uptake cellulare) e, una volta all'interno delle cellule, non va incontro a poliglutamilazione.[2]
DHFR catalizza la trasformazione del diidrofolato nel coenzima attivo tetraidrofolato. L'inibizione di questo coenzima interferisce con la biosintesi del timidilato e della formiltransferasi folato-dipendente. Ne consegue una diminuita biosintesi delle purine ed un'alterata sintesi di DNA, RNA e proteine, cui fa seguito la morte cellulare.
Il meccanismo di trasporto del trimetrexato attraverso la membrana cellulare può avvenire per diffusione passiva, in virtù delle caratteristiche di marcata liposolubilità della molecola,oppure per mezzo di carrier diversi da quelli per i folati. Ne consegue che le cellule resistenti al metotrexato possono rimanere sensibili al trimetrexato, specialmente se il meccanismo di resistenza è dovuto a difetti nella poliglutamilazione o nell'uptake oppure a un basso livello nell'amplificazione del gene dell'enzima diidrofolato reduttasi.[3]
Solo le cellule resistenti al metotrexato con un'alterata diidrofolato reduttasi hanno dimostrato di essere insensibili al trimetrexato. Al contrario le cellule che presentano un alto livello di amplificazione del gene della diidrofolato reduttasi mostrano una parziale resistenza crociata. Alcuni tipi di cellule si caratterizzano invece per una resistenza al trimetrexato di origine ignota.
Farmacocinetica modifica
Dopo somministrazione per via orale il trimetrexato viene adeguatamente assorbito dal tratto gastroenterico e presenta una buona biodisponibilità. La clearance plasmatica segue un andamento bifasico o trifasico. In breve tempo (in genere 20-30 minuti) il farmaco si distribuisce ai vari tessuti biologici. Il composto oltrepassa la barriera ematoencefalica e può essere dosato nel liquido cerebrospinale solo in piccola quantità, nonostante l'elevato grado di liposolubilità.[4]
L'emivita plasmatica dopo infusione per via endovenosa è di 10-34 ore. Nell'organismo il farmaco viene metabolizzato ampiamente a livello della ghiandola epatica e viene quindi eliminato attraverso l'emuntorio renale, per circa il 40% sotto forma di metaboliti mentre solo una minima quantità (5% circa) è escreta come farmaco immodificato.[5]
Tossicologia modifica
Studi sperimentali su animali (topo) hanno messo in evidenza un valore di DL50 pari a 175 mg/kg peso corporeo, quando il composto (monoacetato monoidrato) viene somministrato per via intraperitoneale.
Usi clinici modifica
Il trimetrexato è impiegato come farmaco antineoplastico nel trattamento di varie forme di tumori solidi,[6][7] inclusi quelli dei bronchi e dei polmoni, e di alcuni linfomi e leucemie.[8][9]
La Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato l'uso del trimetrexato nel trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii nei pazienti immunocompromessi, come quelli affetti da AIDS oppure nei soggetti sottoposti a trapianti, soprattutto quando altre terapie siano risultate inefficaci. In questi casi trimetrexato è normalmente già associato ad acido folico.[10][11][12]
Effetti collaterali e indesiderati modifica
In corso di trattamento tra gli eventi avversi che si verificano con maggiore frequenza si segnala la tossicità ematologica, potenzialmente letale (mielosoppressione e segnatamente anemia, leucopenia con neutropenia, piastrinopenia o pancitopenia), indotta dall'antineoplastico. Al fine di diminuire questo rischio è opportuna la concomitante somministrazione di acido folinico (un metabolita dell'acido folico, già convertito in tetraidrofolato e successivamente metilato a dare il 5-metil-tetraidrofolato chiamato, appunto, acido folinico), in genere sotto forma di sale di calcio.
Sono stati anche riportati casi di tossicità gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea, dolore addominale) e epatica (aumento transitorio delle transaminasi ed in particolare di AST, ALT e fosfatasi alcalina).
Altri eventi avversi comprendono iperpiressia, mucosite, insufficienza renale, prurito, eruzioni cutanee e, talvolta, reazioni anafilattoidi.[13]
Controindicazioni modifica
Il trimetrexato è controindicato nei soggetti con ipersensibilità individuale nota al principio attivo, alla quinazolina oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione farmaceutica. È inoltre controindicato nei soggetti affetti da insufficienza epatica o ulcera peptica (ulcera gastrica o duodenale) e nelle donne in stato di gravidanza.
Dosi terapeutiche modifica
Il trimetrexato viene somministrato come glucuronato per via endovenosa. Nel trattamento delle neoplasie vengono somministrate dosi di 8–12 mg/m2/die per 5 giorni o di 125–150 mg/m2 ogni 14 giorni in associazione con una 'terapia di salvataggio' con acido folinico. Nel trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii viene suggerito uno schema posologico che prevede la somministrazione di 30 mg/m2/die per 21 giorni sempre in associazione con una terapia di salvataggio con acido folinico.
Sovradosaggio modifica
In caso si verifichi sovradosaggio da trimetrexato è necessaria l'immediata interruzione della terapia con l'antineoplastico e si deve somministrare acido folinico a dosaggi di 40 mg/m2 ogni 6 ore per 3 giorni.
Interazioni modifica
- Farmaci imidazolici (clotrimazolo, ketoconazolo, miconazolo): la co-somministrazione con trimetrexato determina un'inibizione del metabolismo di quest'ultimo attraverso un'inibizione del citocromo P450 ed in particolare dell'isoforma CYP3A4.
Note modifica
- ^ JR Bertino, Folate antagonists: toward improving the therapeutic index and development of new analogs, in J Clin Pharmacol., vol. 30, n. 4, Apr 1990, pp. 291-5, PMID 2140369.
- ^ JR. Bertino, WL. Sawicki; BA. Moroson; AR. Cashmore; EF. Elslager, 2,4-diamino-5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline (tmq), a potent non-classical folate antagonist inhibitor--I effect on dihydrofolate reductase and growth of rodent tumors in vitro and in vivo., in Biochem Pharmacol, vol. 28, n. 12, Giu 1979, pp. 1983-7, PMID 454469.
- ^ RC. Jackson, DW. Fry; TJ. Boritzki; JA. Besserer; WR. Leopold; BJ. Sloan; EF. Elslager, Biochemical pharmacology of the lipophilic antifolate, trimetrexate., in Adv Enzyme Regul, vol. 22, 1984, pp. 187-206, PMID 6236675.
- ^ EC. Weir, AR. Cashmore; RN. Dreyer; ML. Graham; N. Hsiao; BA. Moroson; WL. Sawicki; JR. Bertino, Pharmacology and toxicity of a potent nonclassical 2,4-diamino quinazoline folate antagonist, trimetrexate, in normal dogs., in Cancer Res, vol. 42, n. 5, Mag 1982, pp. 1696-702, PMID 6461409.
- ^ JL Marshall, RJ DeLap, Clinical pharmacokinetics and pharmacology of trimetrexate, in Clin Pharmacokinet., vol. 26, n. 3, Mar 1994, pp. 190-200, PMID 8194282.
- ^ DG. Haller, Trimetrexate: experience with solid tumors., in Semin Oncol., vol. 24, (5 Suppl 18), Ott 1997, pp. S18-71-S18-76, PMID 9420024.
- ^ AA Garcia, L Leichman; J Baranda; L Pandit; HJ Lenz; CG Leichman, Phase II clinical trial of 5-fluorouracil, trimetrexate, and leucovorin (NFL) in patients with advanced pancreatic cancer., in Int J Gastrointest Cancer, vol. 34, n. 2-3, 2003, pp. 79-86, PMID 15361639.
- ^ H. Diddens, D. Niethammer; RC. Jackson, Patterns of cross-resistance to the antifolate drugs trimetrexate, metoprine, homofolate, and CB3717 in human lymphoma and osteosarcoma cells resistant to methotrexate., in Cancer Res, vol. 43, n. 11, Nov 1983, pp. 5286-92, PMID 6225514.
- ^ A. Pappo, R. Dubowy; Y. Ravindranath; C. Alvarado; S. Rao; VM. Whitehead; R. Vega; B. Kamen; T. Vietti, Phase II trial of trimetrexate in the treatment of recurrent childhood acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study., in J Natl Cancer Inst, vol. 82, n. 20, Ott 1990, pp. 1641-2, PMID 2145440.
- ^ CJ. Allegra, BA. Chabner; CU. Tuazon; D. Ogata-Arakaki; B. Baird; JC. Drake; JT. Simmons; EE. Lack; JH. Shelhamer; F. Balis, Trimetrexate for the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia in patients with the acquired immunodeficiency syndrome., in N Engl J Med, vol. 317, n. 16, Ott 1987, pp. 978-85, DOI:10.1056/NEJM198710153171602, PMID 2958710.
- ^ FR. Sattler, CJ. Allegra; TD. Verdegem; B. Akil; CU. Tuazon; C. Hughlett; D. Ogata-Arakaki; J. Feinberg; J. Shelhamer; HC. Lane, Trimetrexate-leucovorin dosage evaluation study for treatment of Pneumocystis carinii pneumonia., in J Infect Dis, vol. 161, n. 1, Gen 1990, pp. 91-6, PMID 2136905.
- ^ GW. Amsden, SF. Kowalsky; GD. Morse, Trimetrexate for Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS., in Ann Pharmacother, vol. 26, n. 2, Feb 1992, pp. 218-26, PMID 1532518.
- ^ B. Fulton, AJ. Wagstaff; D. McTavish, Trimetrexate. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia., in Drugs, vol. 49, n. 4, Apr 1995, pp. 563-76, PMID 7789290.
