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Propiltiouracile

farmaco
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Il propiltiouracile (chiamato anche 6-n-propiltiouracile) è un farmaco antitiroideo derivato dal tiouracile che deprime la produzione degli ormoni tiroidei. Il farmaco è disponibile negli Stati Uniti a seguito di approvazione della FDA (Food and Drug Administration) dal 1947. In Italia non è disponibile in commercio alcun medicinale a base di propiltiouracile salvo preparazioni galeniche effettuate da alcune farmacie. Tuttavia l'AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) per garantire la prosecuzione della terapia a pazienti già in trattamento con tale sostanza, ha autorizzato la società produttrice (Abbott S.r.l.) ad importarne in quantità sufficiente ad esaudire le eventuali richieste provenienti dalle strutture sanitarie ed ospedaliere.[1]

Propiltiouracile
Nome IUPAC
6-propyl-2-sulfanylpyrimidin-4-one
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC7H10N2OS
Massa molecolare (u)170,233
Numero CAS51-52-5
Numero EINECS200-103-2
Codice ATCH03BA02
PubChem657298
DrugBankDBDB00550
SMILES
S=C1N/C(=C\C(=O)N1)CCC
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità80%-95%
Emivita2 ore
Indicazioni di sicurezza

Meccanismo di azione

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Centrale

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Il propiltiouracile inibisce l'enzima tireoperossidasi, che agisce normalmente nella sintesi dell'ormone tiroideo ossidando l'anione ioduro (I-) a iodio (I0) facilitando l'incorporazione dello iodio nei residui tirosilici delle tireoglobuline. Questo è un passaggio essenziale nella sintesi della tiroxina (T4). Il propiltiouracile invece non inibisce l'azione del trasportatore o pompa dello iodio sodio-dipendente localizzato sulla membrana basolaterale delle cellule follicolari. L'inibizione di questo passaggio richiede la presenza di inibitori competitivi, come ad esempio il perclorato ed il tiocianato.

Periferico

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Il propiltiouracile inoltre inibisce l'enzima 5'-deiodinasi (tetraiodotironina 5' deiodinasi), che perifericamente converte il T4 nella forma attiva T3.[2][3] (Questa azione in contrasto con l'azione del metimazolo, il quale condivide il meccanismo centrale del propiltiouracile ma non la sua azione periferica.)[4][5]

Farmacocinetica

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Dopo l'assunzione orale l'assorbimento del farmaco a livello del tratto gastrointestinale è rapido. Le concentrazioni plasmatiche massime pari a 9,1 mg/l si ottengono entro 1 ora dalla somministrazione orale di 400 mg. La biodisponibilità della dose assunta supera il 50%, mentre la restante quantità compare nelle feci a causa dell'incompleto assorbimento e del metabolismo presistemico. In seguito a somministrazione per via endovenosa, l'emivita nella fase iniziale di distribuzione è di soli 6,3 minuti e l'emivita di eliminazione di 1,3 ore. Il farmaco resta trattenuto per circa 24 ore a livello della tiroide.[6] Il volume di distribuzione totale è di circa 0,42 l/kg. Nel plasma circa l'80% del farmaco si trova legato alle proteine plasmatiche. La maggior parte del farmaco viene escreta nelle urine in poche ore sotto forma di coniugati con acido glucuronico. Solo una piccolissima quantità viene eliminata in forma immodificata.[7][8]

Usi clinici

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Il propiltiouracile viene usato da più di 40 anni nel trattamento dell'ipertiroidismo e della tireotossicosi. È il farmaco di prima scelta nel morbo di Graves. Non è efficace nel trattamento della tireotossicosi causata dal rilascio di ormoni tiroidei da una ghiandola precedentemente coinvolta in episodi di tiroidite subacuta. Il propiltiouracile è impiegato anche nella preparazione alla tiroidectomia e, come farmaco aggiuntivo, nella terapia con radioiodio.

Dosi terapeutiche

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Il trattamento tipico con propiltiouracile comporta una dose iniziale di 100 mg tre volte al giorno e nei casi più gravi di 200 mg ogni 6 ore. La terapia di mantenimento, con dosi pari a 50 mg tre volte al giorno, viene instaurata quando il paziente raggiunge uno stato di eutiroidismo dal punto di vista sia clinico sia biochimico (generalmente entro 4-8 settimane). Dopo circa 18 mesi di trattamento il farmaco viene sospeso e il paziente sottoposto a sorveglianza medica per evitare ricadute.

Effetti collaterali ed indesiderati

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L'insorgenza di effetti collaterali è bassa. Si possono verificare eruzioni cutanee papulari, orticaria, artralgia, cefalea, nausea, febbre. Raramente sono stati riferiti casi di agranulocitosi,[9][10][11] leucopenia, sindromi lupoidi, sindromi autoimmuni,[12] vasculiti cutanee,[13][14] anemia aplastica, trombocitopenia, polmoniti interstiziali.[15][16] Un effetto collaterale raro ma che comporta pericolo di vita per il paziente è rappresentato dalla improvvisa e grave insufficienza epatica,[17][18][19] talvolta ad andamento fulminante, con conseguente morte o trapianto di fegato. Tale effetto si verifica fino a 1 caso su 10.000 soggetti che assumono propiltiouracile. A differenza della agranulocitosi, che in genere si verifica nei primi tre mesi di terapia, questo effetto indesiderato può verificarsi in qualsiasi momento in corso di trattamento.[20][21]

Controindicazioni

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Il propiltiouracile è controindicato nei soggetti con precedenti reazioni di ipersensibilità, come per esempio agranulocitosi, vasculiti, epatiti.
L'uso del farmaco non è inoltre indicato durante l'allattamento materno, perché passa nel latte materno. Il farmaco può invece essere usato, ma con cautela, in gravidanza, in particolare nei primi mesi. Nella tarda gravidanza è possibile, a seconda del giudizio del clinico, passare a trattamento con metimazolo.[22]
Il farmaco non dovrebbe essere somministrato in età pediatrica ma dovrebbe essergli preferito il metimazolo.[22] In caso di insufficienza renale le dosi del propiltiouracile devono essere ridotte.

Interazioni

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Il propiltiouracile non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci mielotossici. Acido p-aminosalicilico, sulfatiazolo e sulfadiazina possono aumentare l'attività del propiltiouracile.

Note

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  1. ^ AIFA, Carenza Propycil 50mg/60 cp - Modalità di richiesta d'importazione dall'estero (11/11/2011) (PDF), su agenziafarmaco.gov.it, 11 novembre 2011. URL consultato il 15 settembre 2012..
  2. ^ M. Saberi, FH. Sterling; RD. Utiger, Reduction in extrathyroidal triiodothyronine production by propylthiouracil in man., in J Clin Invest, vol. 55, n. 2, Feb 1975, pp. 218-23, DOI:10.1172/JCI107924, PMID 1173242.
  3. ^ DL. Geffner, M. Azukizawa; JM. Hershman, Propylthiouracil blocks extrathyroidal conversion of thyroxine to triiodothyronine and augments thyrotropin secretion in man., in J Clin Invest, vol. 55, n. 2, Feb 1975, pp. 224-9, DOI:10.1172/JCI107925, PMID 805160.
  4. ^ H. Nakamura, JY. Noh; K. Itoh; S. Fukata; A. Miyauchi; N. Hamada, Comparison of methimazole and propylthiouracil in patients with hyperthyroidism caused by Graves' disease., in J Clin Endocrinol Metab, vol. 92, n. 6, Jun 2007, pp. 2157-62, DOI:10.1210/jc.2006-2135, PMID 17389704.
  5. ^ M. Homsanit, S. Sriussadaporn; S. Vannasaeng; T. Peerapatdit; W. Nitiyanant; A. Vichayanrat, Efficacy of single daily dosage of methimazole vs. propylthiouracil in the induction of euthyroidism., in Clin Endocrinol (Oxf), vol. 54, n. 3, Mar 2001, pp. 385-90, PMID 11298092.
  6. ^ JH. Lazarus, B. Marchant; WD. Alexander; DH. Clark, 35-S-antithyroid drug concentration and organic binding of iodine in the human thyroid., in Clin Endocrinol (Oxf), vol. 4, n. 6, Nov 1975, pp. 609-15, PMID 53111.
  7. ^ WD. Alexander, V. Evans; A. MacAulay; TF. Gallagher; J. Londono, Metabolism of 35S-labelled antithyroid drugs in man., in Br Med J, vol. 2, n. 5652, maggio 1969, pp. 290-1, PMID 4180995.
  8. ^ JP. Kampmann, JM. Hansen, Clinical pharmacokinetics of antithyroid drugs., in Clin Pharmacokinet, vol. 6, n. 6, pp. 401-28, PMID 6172233.
  9. ^ D. Kozielewicz, K. Karwowska; D. Dybowska; W. Halota, Agranulocytosis during treatment of chronic hepatitis C complicated by hyperthyreosis. Case reports., in Endokrynol Pol, vol. 63, n. 1, 2012, pp. 52-5, PMID 22378098.
  10. ^ W. Khaliq, L. Ponor; P. Cheripalli; K. Tangella; Z. Chaudhry, Agranulocytosis secondary to propylthiouracil., in QJM, Sep 2011, DOI:10.1093/qjmed/hcr168, PMID 21920992.
  11. ^ A. Murji, ML. Sobel; DS. Feig; M. Sermer, Propylthiouracil-induced agranulocytosis in the third trimester of pregnancy., in Obstet Gynecol, 116 Suppl 2, Aug 2010, pp. 485-7, DOI:10.1097/AOG.0b013e3181cebfc2, PMID 20664427.
  12. ^ V. Aloush, I. Litinsky; D. Caspi; O. Elkayam, Propylthiouracil-induced autoimmune syndromes: two distinct clinical presentations with different course and management., in Semin Arthritis Rheum, vol. 36, n. 1, Aug 2006, pp. 4-9, DOI:10.1016/j.semarthrit.2006.03.003, PMID 16887463.
  13. ^ C. Tetikkurt, M. Yuruyen; S. Tetikkurt; N. Bayar; I. Ozdemir, Propylthiouracil-induced lupus-like or vasculitis syndrome., in Multidiscip Respir Med, vol. 7, n. 1, 2012, p. 14, DOI:10.1186/2049-6958-7-14, PMID 22958435.
  14. ^ M. Lehtihet, J. Zedenius; A. Helldén; R. Axelsson; J. Calissendorff, [Antithyroid drug-induced agranulocytosis. A rare but dreaded condition]., in Lakartidningen, vol. 106, n. 41, pp. 2607-8, 2610-1, PMID 19927925.
  15. ^ R. Ohwada, K. Kato; K. Ohmori; O. Isozaki; M. Hotta; M. Ono; K. Takano, A man with interstitial pneumonia due to propylthiouracil., in Intern Med, vol. 42, n. 10, Oct 2003, pp. 1026-30, PMID 14606720.
  16. ^ JY. Lee, JH. Chung; YJ. Lee; SS. Park; SY. Kim; HK. Koo; JH. Lee; CT. Lee; HI. Yoon, Propylthiouracil-induced nonspecific interstitial pneumonia., in Chest, vol. 139, n. 3, Mar 2011, pp. 687-90, DOI:10.1378/chest.10-1558, PMID 21362656.
  17. ^ Y. Ichiki, M. Akahoshi; N. Yamashita; C. Morita; T. Maruyama; T. Horiuchi; K. Hayashida; H. Ishibashi; Y. Niho, Propylthiouracil-induced severe hepatitis: a case report and review of the literature., in J Gastroenterol, vol. 33, n. 5, Oct 1998, pp. 747-50, PMID 9773944.
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  19. ^ XL. Lian, Y. Bai; WX. Dai; ZM. Jin; ZP. Zeng; ZS. Guo, [The clinical characteristics of symptomatic propylthiouracil-induced hepatic injury in patients with hyperthyroidism]., in Zhonghua Nei Ke Za Zhi, vol. 43, n. 6, Jun 2004, pp. 442-6, PMID 15312442.
  20. ^ E. Memi, S. Karras; T. Tzotzas; GE. Krassas, Propylthiouracil hepatitis: report of a case and extensive review of the literature., in J Pediatr Endocrinol Metab, vol. 25, n. 3-4, 2012, pp. 331-43, PMID 22768665.
  21. ^ RS. Bahn, HS. Burch; DS. Cooper; JR. Garber; CM. Greenlee; IL. Klein; P. Laurberg; IR. McDougall; SA. Rivkees; D. Ross; JA. Sosa, The Role of Propylthiouracil in the Management of Graves' Disease in Adults: report of a meeting jointly sponsored by the American Thyroid Association and the Food and Drug Administration., in Thyroid, vol. 19, n. 7, Jul 2009, pp. 673-4, DOI:10.1089/thy.2009.0169, PMID 19583480.
  22. ^ a b D. Glinoer, DS. Cooper, The propylthiouracil dilemma., in Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, vol. 19, n. 5, Oct 2012, pp. 402-7, DOI:10.1097/MED.0b013e3283565b49, PMID 22820213.

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