Anticorpo monoclonale bispecifico
Un anticorpo monoclonale bispecifico o BsMAb o BsAb è una proteina artificiale che è composta di frammenti di due diversi anticorpi monoclonali; questo le permette di legarsi contemporaneamente a due diversi tipi di antigene.
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/fe/Catumaxomab_mechanism.svg/310px-Catumaxomab_mechanism.svg.png)
Questo approccio terapeutico trova applicazione nell'immunoterapia dei tumori, dove vengono costruiti BsMAb che, contemporaneamente, si legano ad un citotossico cellulare (usando un recettore come il CD3) e all'obiettivo terapeutico: le cellule tumorali da distruggere.
Due dei paratopi che formano la testa dei domini variabili, possono essere diretti, uno verso un antigene tumorale, l'altro contro l'antigene di un linfocita T come il CD3. Inoltre, nel caso di un anticorpo trifunzionale, la regione Fc si lega anche ad una cellula che esprime i recettori Fc, come un macrofago, una cellula natural killer o una cellula dendritica.
In sintesi, la cellula tumorale è collegata ad una o due cellule del sistema immunitario, per essere successivamente distrutta.[1][2]
Solitamente nell'immunoterapia dei tumori con i normali anticorpi monoclonali non vengono attivati i linfociti T, perché questo tipo di cellule non possiede i recettori Fc. Per questo motivo la regione Fc non può legarsi ad essi e le regioni Fab sono già utilizzate per legare le cellule tumorali; per superare questo ostacolo sono stati creati gli anticorpi bifunzionali .[3]
Gli anticorpi bispecifici hanno un potenziale citotossico maggiore, perché si legano ad antigeni che sono espressi in modo relativamente debole.[4] Infatti, la dose efficace è di circa 0,01 mg/m−2·d−1 (milligrammi per metro quadrato di superficie corporea al giorno), quantità inferiore di diversi ordini di grandezza rispetto a quello degli anticorpi comuni.[3]
Meccanismo d'azione
modificaSi conoscono due generazioni di anticorpi bispecifici:
- la prima generazione, sono noti come Quadroma. Essi sono composti da una catena pesante ed una leggera di due anticorpi monoclonali differenti. I due bracci degli anticorpi sono l'uno contro l'altro diretti sull'antigene.
- la seconda generazione, più recente, è invece costruita utilizzando due frammenti scFv, che sono frammenti di anticorpi monoclonali; questi sono chiamati anticorpi '''BiTE''', dall'inglese: Bispecific cell T Engager. In questo caso ad esempio, un anticorpo è allineato per gli anticorpi anti paratope per l'antigene CD3 mentre il secondo, lo è con minore affinità,[5] e si lega alle cellule T solo quando l'altro si è legato alle cellule tumorali con l'antigene CD3 della cellula T attivata.
Viene in altri termini attivato dalla attivazione policlonale delle cellule T (attivazione condizionale). In questo modo anche ad alte concentrazione di BiTE, in assenza di cellule bersaglio, non è possibile che l'anticorpo attivi le cellule T.[6] Questo approccio terapeutico è oggetto di attive ricerche cliniche per la terapia dei tumori.[2] Un esempio della tecnologia BiTE è il farmaco: Blinatumomab.[3]
Note
modifica- ^ H. Lindhofer, R. Mocikat; B. Steipe; S. Thierfelder, Preferential species-restricted heavy/light chain pairing in rat/mouse quadromas. Implications for a single-step purification of bispecific antibodies., in J Immunol, vol. 155, n. 1, luglio 1995, pp. 219-25, PMID 7602098.
- ^ a b PA. Baeuerle, C. Reinhardt, Bispecific T-cell engaging antibodies for cancer therapy., in Cancer Res, vol. 69, n. 12, giugno 2009, pp. 4941-4, DOI:10.1158/0008-5472.CAN-09-0547, PMID 19509221.
- ^ a b c R. Bargou, E. Leo; G. Zugmaier; M. Klinger; M. Goebeler; S. Knop; R. Noppeney; A. Viardot; G. Hess; M. Schuler; H. Einsele, Tumor regression in cancer patients by very low doses of a T cell-engaging antibody., in Science, vol. 321, n. 5891, agosto 2008, pp. 974-7, DOI:10.1126/science.1158545, PMID 18703743.
- ^ LM. Weiner, M. Holmes; A. Richeson; A. Godwin; GP. Adams; ST. Hsieh-Ma; DB. Ring; RK. Alpaugh, Binding and cytotoxicity characteristics of the bispecific murine monoclonal antibody 2B1., in J Immunol, vol. 151, n. 5, settembre 1993, pp. 2877-86, PMID 8103070.
- ^ T. Dreier, G. Lorenczewski; C. Brandl; P. Hoffmann; U. Syring; F. Hanakam; P. Kufer; G. Riethmuller; R. Bargou; PA. Baeuerle, Extremely potent, rapid and costimulation-independent cytotoxic T-cell response against lymphoma cells catalyzed by a single-chain bispecific antibody., in Int J Cancer, vol. 100, n. 6, agosto 2002, pp. 690-7, DOI:10.1002/ijc.10557, PMID 12209608.
- ^ K. Brischwein, L. Parr; S. Pflanz; J. Volkland; J. Lumsden; M. Klinger; M. Locher; SA. Hammond; P. Kiener; P. Kufer; B. Schlereth, Strictly target cell-dependent activation of T cells by bispecific single-chain antibody constructs of the BiTE class., in J Immunother, vol. 30, n. 8, pp. 798-807, DOI:10.1097/CJI.0b013e318156750c, PMID 18049331.
Bibliografia
modifica- (EN) Access : Two heads are better than one : Nature Biotechnology, su nature.com.
- (EN) Bispecific Antibodies: Molecules That Enable Novel Therapeutic Strategies, su content.karger.com.
- (EN) Acta Pharmacologica Sinica - Recombinant approaches to IgG-like bispecific antibodies, su nature.com.
- (EN) Expression and Purification of Monospecific and Bispecific Recombinant Antibody Fragments Derived from Antibodies That Block the CD80/CD86-CD28 Costimulatory Pathway, in Protein Expression and Purification, DOI:10.1006/prep.2001.1417.
- (EN) accessdate J. Eryl Liddell e Anthony Cryer, A practical guide to monoclonal antibodies, John Wiley and Sons, 1991, pp. 141–, ISBN 978-0-471-92905-5.
- (EN) Richard A. Helms e David J. Quan, Textbook of therapeutics: drug and disease management, Lippincott Williams & Wilkins, 1º aprile 2006, pp. 144–, ISBN 978-0-7817-5734-8.
- (EN) Raymond M. Reilly, Monoclonal Antibody and Peptide-Targeted Radiotherapy of Cancer, John Wiley and Sons, 2 agosto 2010, pp. 246–, ISBN 978-0-470-24372-5.
- (EN) Zhiqiang An, Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic, John Wiley and Sons, 8 settembre 2009, pp. 41–, ISBN 978-0-470-11791-0.
- (EN) Tod W. Speer, Targeted Radionuclide Therapy, Lippincott Williams & Wilkins, 15 novembre 2010, pp. 170–, ISBN 978-0-7817-9693-4.
- (DE) Christine Schütt e B. Broeker, Grundwissen Immunologie, Springer, novembre 2010, pp. 194–, ISBN 978-3-8274-2646-8.
Voci correlate
modificaCollegamenti esterni
modifica- www.nlm.nih.gov-MeSH Descriptor Data, su nlm.nih.gov.
- www.cancer.gov - Bispecific monoclonal antibody, su cancer.gov.