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Epigenetica

branca della genetica

L'epigenetica (dal greco ἐπί, epì, «sopra» e γεννητικός, gennitikòs, «relativo all'eredità familiare») è una branca della genetica[1] che si occupa dei cambiamenti fenotipici ereditabili da una cellula o un organismo, in cui non si osserva una variazione del genotipo[2].

Meccanismi dell'epigenetica

È stata definita da Arthur Riggs e colleghi come "lo studio dei cambiamenti mitotici e meiotici ereditabili che non possono essere spiegati tramite modifiche della sequenza di DNA".[3]

Quello che succede è che viene ereditata una sorta di "impronta" molecolare sul genotipo che determina il grado di attivazione dei geni, la cui sequenza, però, rimane identica. Questa impronta molecolare consta di modificazioni covalenti della cromatina, sia a livello del DNA che delle proteine, ed è pertanto duratura, ma può essere reversibile.

Tali modificazioni, dette epimutazioni, durano per il resto della vita della cellula e possono trasmettersi a generazioni successive delle cellule attraverso le divisioni cellulari, senza tuttavia che le corrispondenti sequenze di DNA siano mutate;[4] sono quindi fattori non-genomici che provocano una diversa espressione dei geni dell'organismo.[5]

Fenomeni epigenetici sono ad esempio alla base della maggior parte dei processi di differenziamento cellulare (e loro alterazione, quindi anche nel cancro[6]), dell'inattivazione del cromosoma X, e concorrono a una certa plasticità fenotipica ereditabile in relazione a cambiamenti ambientali che ricorda l'ereditarietà lamarckiana dei caratteri acquisiti. Ad esempio, eventi molto stressanti possono lasciare un'impronta epigenetica a livello della metilazione del DNA[7].

Tipologia

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Tipi di modificazioni:

Questi processi alterano l'accessibilità alle regioni del genoma, sulle quali si legano proteine e enzimi deputati all'espressione genica e quindi alterano l'espressione del gene.

 
DNA associato con le proteine istoniche per formare la cromatina.

Definizione

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Il merito per avere coniato, nel 1942, il termine epigenetica, definita come "la branca della biologia che studia le interazioni causali fra i geni e il loro prodotto cellulare e pone in essere il fenotipo", viene attribuito a Conrad Hal Waddington (1905-1975). Alla metà del diciannovesimo secolo si trovano tracce dell'epigenetica in letteratura. Le sue origini concettuali risalgono tuttavia ad Aristotele (384-322 a.C.), il quale credeva nell'epigenesi, ossia nello sviluppo di forme organiche individuali a partire dal non formato. Questa visione controversa è stata la prima argomentazione a opporsi al concetto che l'essere umano si sviluppi da minuscoli corpi formati.

L'uso del termine nel linguaggio scientifico odierno si riferisce a tratti ereditari a cui non corrispondono modifiche della sequenza del DNA.[9]

Basi molecolari dell'epigenetica

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Le basi molecolari dell'epigenetica sono complesse. Si tratta di modifiche sull'attivazione di certi geni, ma non sulla loro struttura di base del DNA. Anche modifiche a carico delle proteine della cromatina possono influire sull'espressione di questi geni. Questo spiega perché le cellule differenziate in un organismo pluricellulare esprimono solo i geni necessari alla loro attività. Se una mutazione del DNA riguarda uno spermatozoo o un ovulo che viene fecondato, i cambiamenti epigenetici possono essere ereditati dalla generazione successiva.[10]. Una questione che è stata sollevata è se i cambiamenti epigenetici in un organismo possano alterare la struttura di base del suo DNA.

I ricercatori spiegano cosa avviene nei geni grazie agli studi fatti su gemelli monozigoti: nascono con lo stesso patrimonio genetico, ma crescendo si possono differenziare a causa dell'ambiente, dello stile di vita, delle emozioni e delle sofferenze provate, che possono cambiare l'espressione di alcuni geni, attivandoli o disattivandoli. I cambiamenti epigenetici sono conservati quando le cellule si dividono durante la vita di un organismo.

Specifici processi epigenetici sono paramutazioni, bookmarking, imprinting, silenziamento genico, inattivazione del cromosoma X, effetto posizione, riprogrammazione, transversione, effetti teratogeni, regolazione della modificazione degli istoni e della eterocromatina. La ricerca epigenetica utilizza una vasta gamma di tecniche di biologia molecolare, tra cui immunoprecipitazione della cromatina, ibridazione fluorescente in situ, enzimi di restrizione sensibili alla metilazione. L'uso di metodi di bioinformatica gioca un ruolo sempre più importante (epigenetica computazionale).

Effetti epigenetici nell'uomo

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Imprinting genomico e relativi disordini

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Diversi disturbi sono associati all'imprinting genetico, un fenomeno caratteristico dei mammiferi dove il padre e la madre sviluppano diversi modelli epigenetici per specifici loci genici nelle loro cellule germinali, che vengono poi trasferiti alla progenie[11]. I casi maggiormente conosciuti di disturbi nell'uomo e dovuti a imprinting genomici sono la sindrome di Angelman e la sindrome di Prader-Willi; entrambe possono essere dovute alla stessa mutazione genetica, cioè parziale delezione del braccio lungo del cromosoma 15, e la sindrome che il bambino svilupperà dipende dal fatto che abbia ereditato la mutazione dal padre o dalla madre[12].

Osservazioni epigenetiche trans generazionali

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Marcus Pembrey e colleghi osservarono nello studio "Overkalis", che i nipoti dei nonni paterni degli uomini svedesi, esposti durante la preadolescenza alla carestia del diciannovesimo secolo, avevano meno probabilità di morire di malattie cardiovascolari; se il cibo era stato abbondante allora la mortalità causata dal diabete nei nipoti aumentava, suggerendo che ciò fosse dovuto ad un'eredità epigenetica trans generazionale.[13] L'effetto opposto si osservò per le femmine: le nipoti dei nonni paterni che subirono la carestia in grembo (e quindi quando le cellule riproduttive erano già formate) avevano vita più corta della media.[14]

Tumori e anormalità dello sviluppo

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Una varietà di composti sono considerati carcinogeni epigenetici; essi danno luogo ad un incremento dell'incidenza dei tumori, ma non mostrano attività mutagena. Tra questi componenti possiamo citare dietilstilbestrolo, arsenite, exaclorobenzene e composti contenenti nichel. Molti teratogeni hanno effetti specifici sul feto tramite meccanismi epigenetici.[15][16]

Epigenetica, spermatogenesi ed infertilità

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La spermatogenesi è un complesso processo che include la auto rigenerazione degli spermatogoni attraverso la mitosi, segue la fase meiotica dove gli spermatociti passano alla forma aploide di spermatidi, i quali vanno incontro alla spermiogenesi e si trasformano in spermatozoi.[17][18]I meccanismi epigenetici avvengono sia a livello delle cellule primordiali germinali (PGC), degli spermatogoni, nel rimodellamento della cromatina durante la meiosi. Di conseguenza le cellule germinali maschili sono particolarmente sensibili ai difetti epigenetici. Un ruolo particolarmente importante nella regolazione epigenetica durante la spermatogenesi è svolto da microRNA e dal processo di metilazione del DNA. È stato dimostrato che i miRNA sono coinvolti nei processi mitotici meiotici e post meiotici andando ad inibire l’espressione di geni target; mentre utilizzando un agente demetilante la 5 –aza-2’deoxycytidine, sono state individuate aberrati cellule germinali maschile sviluppate in maschi con ridotta fertilità. Quindi la comprensione della regolazione epigenetica nella spermatogenesi è importante per la terapia contro l’infertilità maschile e per lo sviluppo di nuovi approcci per la contraccezione maschile.[senza fonte] La letteratura scientifica suggerisce un impatto significativo delle aberrazioni epigenetiche sulla spermatogenesi, in particolare le epimutazioni (spesso ipermetilazione) in diversi geni, cioè MTHFR, PAX8, NTF3, SFN, HRAS, JHM2DA, IGF2, H19, RASGRF1, GTL2, PLAG1, D1RAS3, MEST, KCNQ1, LIT e SNRPN, sono state correlate con alterazioni dei parametri del liquido seminale. Le tossine ambientali e alcuni farmaci potrebbero influenzare la fertilità tramite modificazioni epigenetiche; ad esempio, la 5-aza-2′-deossicitidina, un agente antitumorale, provoca una diminuzione della metilazione globale del DNA, che porta ad alterazioni della morfologia dello sperma, diminuzione della motilità spermatica, diminuzione della capacità di fertilizzazione e diminuzione della sopravvivenza dell’embrione. Allo stesso modo, gli interferenti endocrini, come il metossiclor (un pesticida estrogenico) e la vinclozolina (un fungicida anti-androgenico) sono risultati, su modelli animali, capaci di influenzare le modificazioni epigenetiche che possono causare difetti spermatogenici nelle generazioni successive.

Le procedure di riproduzione assistita che sono considerate piuttosto sicure, potrebbero essere implicate nell’indurre cambiamenti epigenetici che potrebbero influire sulla fertilità nelle generazioni successive. Tecniche quali l’iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI) e l’iniezione di spermatidi potrebbero aumentare l’incidenza di disturbi dell’imprinting e influire negativamente sullo sviluppo embrionale.[19]

Funzioni e conseguenze

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Sviluppo

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L'eredità epigenetica somatica, in particolare attraverso la metilazione del DNA e il rimodellamento della cromatina, è molto importante nello sviluppo di organismi eucarioti pluricellulari. La sequenza del genoma è statica (con alcune notevoli eccezioni), ma le cellule si differenziano in molti tipi cellulari diversi, che svolgono funzioni diverse e rispondono in modo diverso all'ambiente e ai segnali intercellulari. Così, come gli individui si sviluppano, la morfogenesi attiva o silenzia i geni in modo ereditato epigeneticamente, dando alle cellule una sorta di memoria. Nei mammiferi, la maggior parte delle cellule sono differenziate in modo definitivo, solo le cellule staminali mantengono la possibilità di differenziarsi in diversi tipi cellulari ("totipotenza" e "multipotenza"). Queste cellule staminali continuano a produrre nuove cellule differenziate per tutta la vita, ma i mammiferi non sono in grado di reagire alla perdita di alcuni tessuti (ad esempio l'incapacità di rigenerare gli arti, cosa che altri animali sono capaci di fare). A differenza di quelle animali, le cellule vegetali non sono differenziate in modo definitivo, ma rimangono totipotenti, con la capacità di dare origine ad una nuova singola pianta. Le piante utilizzano molti degli stessi meccanismi epigenetici degli animali, come il rimodellamento della cromatina, ma è stato ipotizzato che queste non abbiano "memoria", azzerando i loro modelli di espressione genica a ogni divisione cellulare e utilizzando le informazioni provenienti dall'ambiente e dalle cellule circostanti per determinare il loro destino.[20]

Medicina

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L'epigenetica ha molte e varie potenziali applicazioni mediche, in quanto tende ad essere multidimensionale in natura.[21] Le malattie genetiche congenite sono ben conosciute ed è anche chiaro il ruolo che può avere l'epigenetica in esse, per esempio nel caso della sindrome di Angelman e di Prader-Willi. Si tratta di normali malattie genetiche causate dalla delezione o inattivazione dei geni, ma sono insolitamente comuni perché gli individui sono essenzialmente emizigoti a causa dell'imprinting genomico: un singolo gene knock out è sufficiente a provocare la malattia, la quale nella maggior parte dei casi richiederebbe che entrambe le copie fossero knocked out.[22]

Evoluzione

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Anche se l'epigenetica negli organismi pluricellulari è ritenuta generalmente un meccanismo coinvolto nella differenziazione, con pattern epigenetici "reset", quando gli organismi si riproducono, ci sono state alcune osservazioni di eredità epigenetica transgenerazionale (ad esempio, il fenomeno della paramutazione osservato nel mais). Sebbene la maggior parte di questi tratti epigenetici multigenerazionali vengano progressivamente persi nell'arco di più generazioni, rimane la possibilità che l'epigenetica multigenerazionale possa essere un altro aspetto dell'evoluzione e dell'adattamento darwiniano. La barriera di Weismann è specifica per gli animali, e l'ereditarietà epigenetica dovrebbe essere molto più comune nelle piante e nei microbi.

I tratti epigenetici svolgono un ruolo nell'adattamento a breve termine delle specie, consentendo una variabilità fenotipica reversibile per rispondere a fattori stressanti indotti dall'ambiente. La modifica delle caratteristiche epigenetiche associate a una regione del DNA consente agli organismi, in una scala temporale di più generazioni, di passare da fenotipi che esprimono quel particolare gene a fenotipi che non lo esprimono e viceversa.[23] Quando la sequenza del DNA della regione non è mutato, questa modifica è reversibile. È stato anche ipotizzato che gli organismi possano usufruire di tassi di mutazione differenziale associati alle caratteristiche epigenetiche per controllare la velocità di mutazione di geni particolari.[23] Analisi recenti hanno suggerito che i membri della famiglia delle citosina deaminasi APOBEC/AID sono in grado di mediare contemporaneamente le eredità genetiche ed epigenetiche utilizzando analoghi meccanismi molecolari.[24]

Si è osservato che i cambiamenti epigenetici possono anche verificarsi in risposta ad esposizioni ambientali; ad esempio topi trattati con alcuni integratori alimentari mostrano cambiamenti epigenetici che interessano l'espressione del gene Agouti, riguardante il colore della pelliccia, il peso e la propensione a sviluppare il cancro.[25][26]

Sono stati riportati più di 100 casi di fenomeni di eredità epigenetica transgenerazionale in una vasta gamma di organismi, tra procarioti, piante e animali.[27]

Note

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  1. ^ Franco Giorgi, I paradigmi genetico ed epigenetico a confronto (PDF), in HumanaMente, n. 6, luglio 2008. URL consultato il 16 gennaio 2018 (archiviato dall'url originale il 5 luglio 2013).
  2. ^ Richard C. Francis, L'ultimo mistero dell'ereditarietà, op. cit., pag. 10.
  3. ^ Riggs AD, Russo VEA, Martienssen RA, Epigenetic mechanisms of gene regulation, Plainview, N.Y, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1996, ISBN 0-87969-490-4.
  4. ^ Adrian Bird, Perceptions of epigenetics, in Nature, vol. 447, n. 7143, 2007, pp. 396–398, DOI:10.1038/nature05913, PMID 17522671.
  5. ^ Philip Hunter, Special report: 'What genes remember', in Prospect Magazine, n. 146, maggio 2008. URL consultato il 27 marzo 2011 (archiviato dall'url originale il 1º maggio 2008).
  6. ^ Raman P. Nagarajan e Joseph F. Costello, Epigenetic mechanisms in glioblastoma multiforme, in Seminars in Cancer Biology, vol. 19, n. 3, giugno 2009, pp. 188–197, DOI:10.1016/j.semcancer.2009.02.005. URL consultato il 30 novembre 2019.
  7. ^ Joanne Ryan, Isabelle Chaudieu e Marie-Laure Ancelin, Biological underpinnings of trauma and post-traumatic stress disorder: focusing on genetics and epigenetics, in Epigenomics, vol. 8, n. 11, 30 settembre 2016, pp. 1553–1569, DOI:10.2217/epi-2016-0083. URL consultato il 30 novembre 2019.
  8. ^ Zangh D .et al., Perceptions of epigeneticsMetabolic regulation of gene expression by histone lactylation, in Nature, vol. 574, n. 7779, 2019, pp. 575-580, PMID 31645732.
  9. ^ Russo, V.E.A., Martienssen, R.A., Riggs, A.D., 1996 Epigenetic mechanisms of gene regulation. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Plainview, NY.
  10. ^ V.L. Chandler, Paramutation: From Maize to Mice, in Cell, vol. 128, n. 4, 2007, pp. 641–645, DOI:10.1016/j.cell.2007.02.007, PMID 17320501.
  11. ^ A.J. Wood and A.J. Oakey, Genomic imprinting in mammals: Emerging themes and established theories, in PLOS Genetics, vol. 2, n. 11, 2006, pp. 1677–1685, DOI:10.1371/journal.pgen.0020147, PMC 1657038, PMID 17121465.
  12. ^ J.H.M. Knoll, R.D. Nicholls, R.E. Magenis, J.M. Graham Jr, M. Lalande, S.A. Latt, Angelman and Prader-Willi syndromes share a common chromosome deletion but differ in parental origin of the deletion, in American Journal of Medical Genetics, vol. 32, n. 2, 1989, pp. 285–290, DOI:10.1002/ajmg.1320320235, PMID 2564739.
  13. ^ Pembrey ME, Bygren LO, Kaati G, et al.. Sex-specific, male-line transgenerational responses in humans. Eur J Hum Genet 2006; 14: 159-66. PMID 16391557. Robert Winston refers to this study in a lecture (archiviato dall'url originale il 23 maggio 2007).; see also discussion at Leeds University, here (archiviato dall'url originale il 3 ottobre 2006).
  14. ^ NOVA | Transcripts | Ghost in Your Genes | PBS, su pbs.org. URL consultato il 23 aprile 2020.
  15. ^ JB Bishop, KL Witt e RA Sloane, Genetic toxiticities of human teratogens, in Mutat Res, vol. 396, 1–2, dicembre 1997, pp. 9–43, DOI:10.1016/S0027-5107(97)00173-5.
  16. ^ N Gurvich, MG Berman e BS Wittner et al., Association of valproate-induced teratogenesis with histone deacetylase inhibition in vivo, in FASEB J, vol. 19, n. 9, luglio 2004, pp. 1166–1168, DOI:10.1096/fj.04-3425fje, PMID 15901671.
  17. ^ Junqueira, Carneiro, Compendio di Istologia, Padova, Piccin, 5ª edizione, 2006, ISBN 88-299-1817-2
  18. ^ T. V. N. Persaud e Mark G. Torchia, Lo sviluppo prenatale dell'uomo : embriologia ad orientamento medico, 2. ed, EdiSES, 2009, ISBN 978-88-7959-348-9, OCLC 875236125. URL consultato il 3 agosto 2021.
  19. ^ (EN) Mutation Research/Reviews in Mutation Research | Vol 727, Issue 3, Pages 55-122 (May–June 2011) | ScienceDirect.com by Elsevier, su sciencedirect.com. URL consultato il 3 gennaio 2022.
  20. ^ Silvia Costa e Peter Shaw, 'Open Minded' cells: how cells can change fate, in Trends in Cell Biology, vol. 17, n. 3, 2006, pp. 101–106, DOI:10.1016/j.tcb.2006.12.005, PMID 17194589.
  21. ^ Chahwan R, Wontakal SN, Roa S, The multidimensional nature of epigenetic information and its role in disease, in Discovery medicine, vol. 11, n. 58, marzo 2011, pp. 233–43, PMID 21447282.
  22. ^ OMIM 105830
  23. ^ a b O.J. Rando and K.J. Verstrepen, Timescales of Genetic and Epigenetic Inheritance, in Cell, vol. 128, n. 4, 2007, pp. 655–668, DOI:10.1016/j.cell.2007.01.023, PMID 17320504.
  24. ^ Chahwan R., Wontakal S.N., and Roa S., Crosstalk between genetic and epigenetic information through cytosine deamination, in Trends in Genetics, vol. 26, n. 10, 2010, pp. 443–448, DOI:10.1016/j.tig.2010.07.005, PMID 20800313.
  25. ^ Cooney, CA, Dave, AA, and Wolff, GL, Maternal Methyl Supplements in Mice Affect Epigenetic Variation and DNA Methylation of Offspring, in Journal of Nutrition, vol. 132, 8 Suppl, 2002, pp. 2393S–2400S, PMID 12163699.
  26. ^ Waterland RA and Jirtle RL, Transposable elements: Targets for early nutritional effects on epigenetic gene regulation, in Molecular and Cellular Biology, vol. 23, n. 15, agosto 2003, pp. 5293–5300, DOI:10.1128/MCB.23.15.5293-5300.2003, PMC 165709, PMID 12861015. URL consultato il 16 giugno 2011 (archiviato dall'url originale il 16 marzo 2011).
  27. ^ Eva Jablonka, Gal Raz, Transgenerational Epigenetic Inheritance: Prevalence, Mechanisms, and Implications for the Study of Heredity and Evolution, in The Quarterly Review of Biology, vol. 84, n. 2, giugno 2009, pp. 131–176, DOI:10.1086/598822, PMID 19606595.

Bibliografia

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  • Richard C. Francis, Epigenetics: the ultimate mistery of inheritance, New York: Norton, 2011, ISBN 0393070050, ISBN 978-0393070057; edizione italiana: L'ultimo mistero dell'ereditarietà; traduzione di Alfredo Tutino, Roma: Le Scienze, 2011
  • Eric J. Nestler, "Il codice epigenetico della mente", Le Scienze n. 522 (febbraio 2012), pp. 65–71.
  • Flavio D'Abramo, L'epigenetica, Ediesse, Roma, 2018.
  • Francesco Bottaccioli, Epigenetica e psiconeuroendocrinoimmunologia, Edra, Milano, 2020.

Voci correlate

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Altri progetti

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Collegamenti esterni

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  • (EN) Judith L. Fridovich-Keil e Kara Rogers, epigenetics, su Enciclopedia Britannica, Encyclopædia Britannica, Inc.  
  • Rete di ricerca Europea. URL consultato il 1º settembre 2018 (archiviato dall'url originale il 19 maggio 2007). che si dedica al supporto di iniziative scientifiche di alto livello nel campo in rapida espansione dell'epigenetica
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