Interleuchina 4

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Interleuchina 4
IL4 Crystal Structure recombinant.png
Struttura dell'interleuchina 4
Gene
HUGO IL4
Entrez 3565
Locus Chr. 5 q31.1
Proteina
OMIM 147780
UniProt P05112

L'interleuchina 4 (IL-4) ha come funzione principale quella di regolare le reazioni immuni mediate da IgE e mastociti/eosinofili. Dopo l'attivazione da parte di IL-4, le cellule Th2 producono successivamente IL-4 aggiuntivo in un circuito di feedback positivo. La cellula che inizialmente produce IL-4, inducendo così la differenziazione verso Th2, non è stata identificata, ma studi recenti suggeriscono che i basofili potrebbero essere la cellula effettrice.[1]

StrutturaModifica

IL-4 è una citochina dotata di 4 segmenti ad alfa elica. La principale sorgente cellulare di IL-4 sono i linfociti T CD4+, in particolare quelli della sottopopolazione Th2.

FunzioniModifica

L'interleuchina 4 ha molti ruoli biologici, tra cui la stimolazione della proliferazione attiva delle cellule B e delle cellule T e la differenziazione delle cellule B in plasmacellule. È un regolatore chiave dell'immunità umorale e adattativa. IL-4 induce il passaggio della classe di cellule B in IgE e regola la produzione MHC di classe II. IL-4 riduce la produzione di cellule Th1, macrofagi, IFN-gamma e cellule dendritiche IL-12.

La sovrapproduzione di IL-4 è associata ad allergie.[2]

In sintesi la funzione del Il-4 sono :

  • stimolazione dello switch isotipico nella produzione di Ig da parte dei linfociti B verso la produzione di IgE.
  • stimolazione di crescita e proliferazione dei linfociti T, in particolare i Th2 ( producenti IL-4 e IL-5) a partire da linfociti T vergini (naive) stimolati dall'antigene
  • stimolazione dell'espressione di alcune molecole di adesione sulle cellule endoteliali, in particolare VCAM-1, con il conseguente aumento del legame tra linfociti, monociti ed eosinofili.
  • stimolazione della crescita di mastociti, e sinergia con IL-3 nello stimolare la proliferazione mastocitaria.

Infiammazione e riparazione della feritaModifica

I macrofagi tissutali svolgono un ruolo importante nell'infiammazione cronica e nella riparazione delle ferite. La presenza di IL-4 nei tessuti extravascolari promuove l'attivazione alternativa dei macrofagi nelle cellule M2 e inibisce l'attivazione classica dei macrofagi nelle cellule M1. Un aumento dei macrofagi di riparazione (M2) è associato alla secrezione di IL-10 e TGF-β che provoca una diminuzione dell'infiammazione patologica. Il rilascio di arginasi, prolina, poliamminasi e TGF-β da parte della cellula M2 attivata è legato alla riparazione della ferita e alla fibrosi.[3]

Recettore IL-4Modifica

Il recettore per l'interleuchina-4 è noto come IL-4Rα. Questo recettore esiste in 3 diversi complessi in tutto il corpo. I recettori di tipo 1 sono composti dalla subunità IL-4Rα con una catena γ comune e legano specificamente IL-4. I recettori di tipo 2 sono costituiti da una subunità IL-4Rα legata a una subunità diversa nota come IL-13Rα1. Questi recettori di tipo 2 hanno la capacità di legare sia IL-4 che IL-13, due citochine con funzioni biologiche strettamente correlate.[4]

StrutturaModifica

IL-4 ha una piega globosa compatta (simile ad altre citochine), stabilizzata da 3 legami disolfuro.[5] La metà della struttura è dominata da un fascio di 4 eliche alfa con una rotazione a sinistra.[6] Le eliche sono anti-parallele, con 2 connessioni diritte, che cadono in un foglio beta anti-parallelo a 2 fili.[7]

ScopertaModifica

Questa citochina è stata scoperta da Maureen Howard, William E. Paul e da Ellen Vitetta[8] e dal suo gruppo di ricerca nel 1982.

La sequenza nucleotidica per IL-4 umana è stata isolata quattro anni dopo confermando la sua somiglianza con una proteina di topo chiamata fattore stimolatore-1 delle cellule B (BCSF-1).[9]

Sperimentazione animaleModifica

L'IL-4 ha un ruolo chiave nel mediare un crosstalk tra le cellule staminali neuronali e i neuroni che subiscono la neurodegenerazione e avviare una cascata di rigenerazione attraverso la fosforilazione del suo effettore intracellulare STAT6 in un modello sperimentale di malattia di Alzheimer nel cervello di pesce rosso adulto.[10]

Significato clinicoModifica

L'IL-4 svolge un ruolo importante nello sviluppo di alcuni disturbi immunitari, in particolare allergie e alcune malattie autoimmuni.

AllergieModifica

L'IL-4, insieme ad altre citochine Th2, è coinvolto nell'infiammazione delle vie aeree osservata nei polmoni dei pazienti con asma allergico.[11] Le allergie sono un insieme di disturbi caratterizzati da una risposta sproporzionata del sistema immunitario all' allergene e alle risposte Th2. Queste patologie includono, ad esempio, dermatite atopica, asma o anafilassi sistemica. L'interleuchina 4 media importanti funzioni proinfiammatorie nell'asma, tra cui l'induzione del riarrangiamento isotipico delle IgE, l'espressione delle molecole VCAM-1 (molecola di adesione delle cellule vascolari 1), promuovendo la trasmigrazione eosinofila attraverso l'endotelio, la secrezione di muco e le cellule T helper di tipo 2 (Th2) con il relativo rilascio di citochine. L'asma è una complessa malattia genetica che è stata associata al polimorfismo del promotore del gene IL-4 e alle proteine coinvolte nella segnalazione di IL-4.[12]

TumoreModifica

L'IL-4 ha un effetto significativo sulla progressione del tumore. È stata trovata una maggiore produzione di IL-4 nel seno, nella prostata, nei polmoni, nelle cellule renali e in altri tipi di cancro. Molte sovraespressione di IL-4R sono state riscontrate in molti tipi di cancro. Le cellule renali e il glioblastoma modificano 10.000-13.000 recettori per cellula a seconda del tipo di tumore.[13] IL-4 può causare l'aumentare della resistenza all'apoptosi aumentando la crescita tumorale.[14]

SNCModifica

I tumori del tessuto cerebrale come astrocitoma, glioblastoma, meningioma e medulloblastoma recettori sovraespressi per vari fattori di crescita tra cui recettore del fattore di crescita epidermico, FGFR-1 (recettore del fattore di crescita dei fibroblasti 1), recettore dell'angiotensina e della transferrina TfR, IL-13R. La maggior parte dei meningiomi umani esprime in modo massiccio i recettori dell'IL-4, indicando il suo ruolo nella progressione del cancro. I meningiomi esprimono IL-4Rα e IL13Rα-1-1, ma non la catena γc superficiale, suggerendo che la maggior parte dei meningiomi umani esprimono IL-4 di tipo II.[15]

HIVModifica

L'IL-4 può anche svolgere un ruolo nell'infezione e nello sviluppo della malattia da HIV. I linfociti T ausiliari sono un elemento chiave dell'infezione da HIV-1. Nella maggior parte dei pazienti con infezione da HIV-1 sono presenti segni di disregolazione immunitaria come l'inizializzazione delle cellule B policlonali, l'ipergammaglobulinemia si verificano e sono associati a citochine sintetizzate dalle cellule Th2. L'aumento della produzione di IL-4 da parte delle cellule Th2 è stato dimostrato nelle persone con infezione da HIV.[16]

NoteModifica

  1. ^ Caroline L. Sokol, Gregory M. Barton e Andrew G. Farr, A Mechanism for the Initiation of the Th2 Response by an Allergen, in Nature immunology, vol. 9, n. 3, 2008-3, pp. 310–318, DOI:10.1038/ni1558. URL consultato il 2 aprile 2020.
  2. ^ Gurjit K. Khurana Hershey, Michal F. Friedrich e Laura A. Esswein, The Association of Atopy with a Gain-of-Function Mutation in the α Subunit of the Interleukin-4 Receptor, in New England Journal of Medicine, vol. 337, n. 24, 11 dicembre 1997, pp. 1720–1725, DOI:10.1056/NEJM199712113372403. URL consultato il 2 aprile 2020.
  3. ^ Michael B. Cohen, Robbins' pathologic basis of disease,5th Edition Authors: Ramzi S. Cotran, Vinay Kumar, and Stanley L. Robbins W.B. Saunders, Philadelphia, 1994, in Diagnostic Cytopathology, vol. 12, n. 4, 1995-06, pp. 377–377, DOI:10.1002/dc.2840120422. URL consultato il 2 aprile 2020.
  4. ^ Tania Maes, Guy F. Joos e Guy G. Brusselle, Targeting Interleukin-4 in Asthma: Lost in Translation?, in American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, vol. 47, n. 3, 1º settembre 2012, pp. 261–270, DOI:10.1165/rcmb.2012-0080TR. URL consultato il 2 aprile 2020.
  5. ^ Christina Carr, Serdar Aykent e Nancee M. Kimack, Disulfide assignments in recombinant mouse and human interleukin 4, in Biochemistry, vol. 30, n. 6, 12 febbraio 1991, pp. 1515–1523, DOI:10.1021/bi00220a011. URL consultato il 2 aprile 2020.
  6. ^ Crystal structure of recombinant human interleukin-4..
  7. ^ (EN) Walter Mr, Cook Wj, Zhao Bg, Cameron Rp, Ealick Se, Walter Rl, Crystal Structure of Recombinant Human interleukin-4, su The Journal of biological chemistry, 5 ottobre 1992. URL consultato il 2 aprile 2020.
  8. ^ (EN) Howard M, Paul We, Interleukins for B Lymphocytes, su Lymphokine research, 1982. URL consultato il 2 aprile 2020.
  9. ^ T Yokota, T Otsuka e T Mosmann, Isolation and characterization of a human interleukin cDNA clone, homologous to mouse B-cell stimulatory factor 1, that expresses B-cell- and T-cell-stimulating activities., in Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 83, n. 16, 1986-08, pp. 5894–5898. URL consultato il 2 aprile 2020.
  10. ^ (EN) Prabesh Bhattarai, Alvin Kuriakose Thomas e Mehmet Ilyas Cosacak, IL4/STAT6 Signaling Activates Neural Stem Cell Proliferation and Neurogenesis upon Amyloid-β42 Aggregation in Adult Zebrafish Brain, in Cell Reports, vol. 17, n. 4, 18 ottobre 2016, pp. 941–948, DOI:10.1016/j.celrep.2016.09.075. URL consultato il 2 aprile 2020.
  11. ^ Naina Gour e Marsha Wills-Karp, IL-4 and IL-13 Signaling in Allergic Airway Disease, in Cytokine, vol. 75, n. 1, 2015-9, pp. 68–78, DOI:10.1016/j.cyto.2015.05.014. URL consultato il 2 aprile 2020.
  12. ^ John W Steinke e Larry Borish, Th2 cytokines and asthma — Interleukin-4: its role in the pathogenesis of asthma, and targeting it for asthma treatment with interleukin-4 receptor antagonists, in Respiratory Research, vol. 2, n. 2, 2001, pp. 66–70, DOI:10.1186/rr40. URL consultato il 2 aprile 2020.
  13. ^ (EN) Zaheer Ul-Haq, Sehrish Naz e M. Ahmed Mesaik, Interleukin-4 receptor signaling and its binding mechanism: A therapeutic insight from inhibitors tool box, in Cytokine & Growth Factor Reviews, vol. 32, 1º dicembre 2016, pp. 3–15, DOI:10.1016/j.cytogfr.2016.04.002. URL consultato il 2 aprile 2020.
  14. ^ (EN) Zhiguang Li, Jing Jiang e Zibing Wang, Endogenous Interleukin-4 Promotes Tumor Development by Increasing Tumor Cell Resistance to Apoptosis, in Cancer Research, vol. 68, n. 21, 1º novembre 2008, pp. 8687–8694, DOI:10.1158/0008-5472.CAN-08-0449. URL consultato il 2 aprile 2020.
  15. ^ Expression and structure of interleukin 4 receptors in primary meningeal tumors.
  16. ^ (EN) Meyaard L, Hovenkamp E, Keet Ip, Hooibrink B, de Jong Ih, Otto Sa, Single Cell Analysis of IL-4 and IFN-gamma Production by T Cells From HIV-infected Individuals: Decreased IFN-gamma in the Presence of Preserved IL-4 Production, su Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 15 settembre 1996. URL consultato il 2 aprile 2020.

ApprofondimentiModifica

Voci correlateModifica

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