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La proconvertina o fattore VII è una glicoproteina costituita da una singola catena polipeptidica sintetizzata a livello epatico. Il suo peso molecolare è di circa 53.000 dalton. Questa proteina ha un tempo di emivita molto breve: fino a 6 ore. Se sottoposta ad elettroforesi migra sia nelle α-globuline che nelle β-globuline. È una delle proteine che fa coagulare il sangue nella cascata della coagulazione. È un enzima della classe della serina proteasi. Una forma ricombinante del fattore umano VIIa (eptacog alfa [attivato], NovoSeven) ha l'approvazione della Food and Drug Administration degli Stati Uniti per emorragia incontrollata nei pazienti con emofilia. A volte è usato senza licenza in gravi sanguinamenti incontrollabili, sebbene ci siano stati problemi di sicurezza. È anche disponibile una forma biosimilare di fattore VII ricombinante attivato (AryoSeven), ma non svolge alcun ruolo considerevole nel mercato.

Indice

FisiologiaModifica

Il fattore VII è uno dei fattori della via estrinseca della cascata coagulativa.[1] Viene attivato a fattore VIIa dal fattore III (o tromboplastina tissutale) e forma con esso e lo ione Ca2̝+ un complesso che è in grado, a sua volta, di attivare il fattore X. Lo stesso Fattore Xa e la trombina sono in grado di attivare il fattore VII.

Il ruolo principale del fattore VII (FVII) è di iniziare il processo di coagulazione in congiunzione con il fattore tissutale (TF / fattore VII). Il fattore tissutale si trova all'esterno dei vasi sanguigni, normalmente non esposti al flusso sanguigno. A seguito di un danno vascolare, il fattore tissutale è esposto al sangue e al fattore VII circolante. Una volta legato a TF, il VII viene attivato a VIIa da diverse proteasi, tra cui la trombina (fattore IIa), il fattore Xa, IXa, XIIa e il complesso VIIa-TF stesso. Il complesso del fattore VIIa con TF catalizza la conversione del fattore IX e del fattore X nelle proteasi attive (IXa e il fattore Xa).

La proconvertina appartiene alla categoria di fattori cosiddetti “vitamina K-dipendenti” come i fattori III, IX e X. La vitamina K ha la funzione di catalizzare la carbossilazione dell’acido glutammico presente nei precursori dei suddetti fattori in acido γ-carbossiglutammico. L’acido γ-carbossiglutammico permette che questi fattori fissino gli ioni Ca2+ e i sali inorganici, rendendo possibile la cascata coagulativa. Una carenza di vitamina K o la presenza di suoi antagonisti (cumarinici) determinano l’arresto della sintesi di tali fattori e l’accumulo di loro precursori chiamati PIVKA (Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonist), i quali sono scarsamente attivi nella cascata coagulativa e hanno un'azione interferente sull’attivazione del fattore X. I PIVKA si distinguono in base al fattore di cui sono i precursori: PIVKA II, PIVKA VII, PIVKA IX e PIVKA X.

Ruolo patologicoModifica

La carenza del fattore VII (carenza di proconvertina congenita) è rara ed è ereditata in modo recessivo. Si presenta come un disturbo emorragico simile all'emofilia. Viene trattato con il fattore VIIa ricombinante (NovoSeven o AryoSeven). Gli approcci di terapia genica per il trattamento del deficit di FVII sono molto promettenti.[2]

Uso medicoModifica

Il fattore VIIa ricombinante, commercializzato con i nomi commerciali AryoSeven e NovoSeven, è utilizzato per le persone con emofilia (con carenza di fattore VIII o IX) che hanno sviluppato anticorpi contro il fattore di coagulazione sostitutivo. È stato anche usato contesto di un'emorragia incontrollabile,[3] ma il suo ruolo in questo contesto è controverso con prove insufficienti a sostegno del suo utilizzo al di fuori delle sperimentazioni cliniche. Il primo rapporto sul suo uso nell'emorragia era in un soldato israeliano con sanguinamento incontrollabile nel 1999 .[4] I rischi del suo utilizzo includono un aumento della trombosi arteriosa.[5] Tuttavia, gli studi sugli animali non hanno mostrato complicanze come si è visto negli esseri umani, infatti gli stessi studi mostrano una prognosi migliore. Nelle impostazioni militari viene utilizzato come intervento off-label in complicazioni legate all'emorragia disseminata di coagulazione intravascolare causata da traumi penetranti.[6]

InterazioniModifica

È stato dimostrato che il fattore VII interagisce con il fattore tissutale e la proteina C.[7]

NoteModifica

  1. ^ Wajima T, Isbister GK, Duffull SB (September 2009). "A comprehensive model for the humoral coagulation network in humans". Clinical Pharmacology and Therapeutics. 86 (3): 290–8..
  2. ^ Sustained correction of FVII deficiency in dogs using AAV-mediated expression of zymogen FVII.
  3. ^ Roberts HR, Monroe DM, White GC (December 2004). "The use of recombinant factor VIIa in the treatment of bleeding disorders". Blood. 104 (13): 3858–64..
  4. ^ Simpson E, Lin Y, Stanworth S, Birchall J, Doree C, Hyde C (March 2012). "Recombinant factor VIIa for the prevention and treatment of bleeding in patients without haemophilia". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 3 (3): CD005011..
  5. ^ Uri Martinowitz, Arieh Eldad, Raphael Walden e Gili Kenet, Treatment of traumatic bleeding with recombinant factor VIIa, in The Lancet, vol. 354, nº 9193, 27 novembre 1999, pp. 1879, DOI:10.1016/S0140-6736(99)05155-7, ISSN 0140-6736,1474-547X (WC · ACNP), PMID 10584732.
  6. ^ Hodgetts, T. J.; Kirkman, E.; Mahoney, P. F.; Russell, R.; Thomas, R.; Midwinter, M. (2007-12-01). "UK Defence Medical Services Guidance for the Use of Recombinant Factor VIIA (RFVIIA) in the Deployed Military Setting". Journal of the Royal Army Medical Corps. 153 (4): 307–309.
  7. ^ Carlsson K, Freskgård PO, Persson E, Carlsson U, Svensson M (June 2003). "Probing the interface between factor Xa and tissue factor in the quaternary complex tissue factor-factor VIIa-factor Xa-tissue factor pathway inhibitor". European Journal of Biochemistry. 270 (12): 2576–82.