Untranslated region

Con il termine Untranslated region (solitamente abbreviato con UTR) si indicano delle sequenze localizzate alle estremità 5' e 3' di un RNA messaggero (acido ribonucleico codificante per una proteina) che non vengono tradotte, sono denominate rispettivamente 5' UTR e 3' UTR. L'mRNA contiene anche altre regioni che non vengono tradotte, quali il 5' cap e la coda di poli-A in 3' (presenti negli eucarioti).

5' UTR

La 5' UTR (chiamata anche sequenza leader) inizia nel sito di inizio della trascrizione e finisce un nucleotide prima del sito di inizio della traduzione che è composto dalla sequenza AUG. Nei procarioti, solitamente contiene un sito di legame ribosomiale (RBS), anche nota come sequenza di Shine Dalgarno (AGGAGGU). Ha una lunghezza media di circa 150 nucleotidi negli eucarioti, ma può essere lunga diverse migliaia di basi. Alcuni virus e geni cellulari hanno insolite e lunghe regioni 5' UTR, che possono avere un impatto nell'espressione genica. In media, la 3' UTR tende ad essere due volte più lunga della 5' UTR. Nei procarioti la 5'UTR è solitamente più corta. Nella 5' UTR si possono trovare molte sequenze di regolazione che influenzano la stabilità dell'mRNA, la traduzione e l'esportazione. Mutazioni di sequenze all'interno della 5' UTR nonché modifiche della lunghezza della 5' UTR sono stati implicati in varie malattie umane, come nella trombocitemia ereditaria.

3' UTR

La 3' UTR (chiamata anche sequenza trailer) è la regione dell' mRNA collocata a valle della CDS (sequenza codificante di un gene) e segue immediatamente il codone di terminazione di traduzione di un gene. La 3' UTR influenza la poliadenilazione, l'efficienza di traduzione,la localizzazione e la stabilità dell' mRNA. Essa contiene siti di legame per fattori regolatori come ad esempio per i microRNA (miRNA). Legandosi a siti specifici all'interno della 3' UTR (sequenze MRE), i miRNA possono ridurre l'espressione genica di diversi mRNA o inibire la traduzione o provocare direttamente la degradazione del trascritto. Molte 3' UTR contengono anche elementi ricchi di AU (ARE: segnale per la deadenilazione), a cui si legano proteine in modo da compromettere la stabilità o il tasso di decadimento dei trascritti in maniera localizzata o influenzare l'inizio della traduzione. Infatti il segnale per la deadenilazione (ARE) provoca una rapida diminuzione della lunghezza della coda di poli (A) portando alla formazione di mRNA con coda di poli (A) corta. Agli elementi ARE si legano delle proteine, le cosiddette ARE-binding proteins (ARE-BPs) che in risposta a diversi segnali intracellulari ed extracellulari, possono promuovere la degradazione dell' mRNA, incidere sulla stabilità dell'mRNA, o attivare la traduzione. Questo meccanismo di regolazione genica è coinvolto nella crescita cellulare, differenziazione cellulare, e adattamento agli stimoli esterni. Esso agisce pertanto su: trascritti codificanti per citochine, fattori di crescita, soppressori tumorali, protooncogeni, cicline, enzimi, fattori di trascrizione, recettori, e proteine di membrana. Inoltre, la 3' UTR contiene la sequenza del segnale di poliadenilazione AAUAAA (si trova a valle di ARE) che aggiunge diverse centinaia di residui di adenina alla fine dell' mRNA trascritto formando la coda di poli (A). Le poli (A) binding proteins (PABPs) si legano alla coda di poli (A), con conseguente regolazione sulla traduzione dell' mRNA, stabilità ed esportazione. La presenza di una coda di poli (A) aiuta di solito l'attivazione della traduzione, mentre l'assenza o la rimozione di un poli (A) spesso porta a degradazione dell' mRNA. Oltre alle sequenze all'interno della 3' UTR, le caratteristiche fisiche della regione, compresa la sua lunghezza e la struttura secondaria, contribuiscono alla regolazione della traduzione. Nel genoma dei mammiferi esiste una notevole variazione nella lunghezza della 3' UTR. Questa regione del trascritto di mRNA può variare da 60 a circa 4000 nucleotidi. La lunghezza media della 3' UTR nell'uomo è di circa 800 nucleotidi, mentre la lunghezza media della 5' UTR è solo di circa 200 nucleotidi. In generale, maggiore è la 3' UTR e più è probabile che siano osservati livelli più bassi di espressione. Questo perché le 3' UTR più lunghe potenzialmente possiedono più siti miRNA che hanno la capacità di inibire la traduzione. La deregolazione di ARE-binding proteins (AUBPs) dovuta a mutazioni delle regioni ricche in AU, possono portare a malattie tra cui tumorigenesi (cancro), ematopoiesi, e leucemogenesi. Un numero esteso del trinucleotide (CTG) ripetuto nella 3' UTR di un gene cAMP-dipendente proteina chinasi (DMPK) causa la distrofia miotonica. Gli elementi nella 3' UTR sono stati inoltre collegati a leucemia mieloide acuta, α-talassemia, neuroblastoma, cheratinopatia, aniridia, IPEX, e malattie cardiache congenite. Nonostante tutto, rimangono ancora misteri relativi alla comprensione della 3' UTR, poiché gli mRNA di solito contengono diversi fattori di controllo sovrapposti ed è spesso difficile specificare l'identità e la funzione di ogni elemento della 3' UTR.

Bibliografia

• Cenik C, Derti A, Mellor JC, Berriz GF, Roth FP. (2010). "Genome-wide functional analysis of human 5′untranslated region introns.". Genome Biology 11 (3): R29. PMID 20222956.
• Lodish, et al.. "chapter 4.2". Molecular Cell Biology (5th ed.). p. 113.
• Cenik, C, et al. (2011). "Genome analysis reveals interplay between 5' UTR introns and nuclear mRNA export for secretory and mitochondrial genes.". PLoS Genetics 7 (4).
• Barret, Lucy W; Fletcher, Sue & Wilton Steve D (November 2012). "Regulation of eukaryotic gene expression by the untranslated gene regions and other non-coding elements". Cellular and Molecular Life Sciences 69 (21): 3613–3634. Retrieved 14 March 2013.
• Chatterjee, Sangeeta; Jayanta K. Pal (2009). "Role of 5'- and 3'-untranslated regions of mRNAs in human diseases". Biology of the Cell 101: 251–262. doi:10.1042/BC20080104. Retrieved 8 March 2013.
• Barrett, Lucy W.; Fletcher, Sue; Wilton, Steve D. (27 April 2012). "Regulation of eukaryotic gene expression by the untranslated gene regions and other non-coding elements". Cellular and Molecular Life Sciences 69 (21): 3613–3634. doi:10.1007/s00018-012-0990-9.
• Pichon, Xavier; A. Wilson, Lindsay; Stoneley, Mark; Bastide, Amandine; A King, Helen; Somers, Joanna; E Willis, Anne (1 July 2012). "RNA Binding Protein/RNA Element Interactions and the Control of Translation". Current Protein & Peptide Science 13 (4): 294–304. doi:10.2174/138920312801619475.
• Hesketh, John (23). "3'UTRs and Regulation". Encylopedia of Life Sciences.
• Mignone, Flavio; Graziano Pesole (15). mRNA Untranslated Regions (UTRs). doi:10.1002/9780470015902.a0005009.pub2.
• Di Giammartino, Dafne Campigli; Nishida, Kensei; Manley, James L. (NaN undefined NaN). "Mechanisms and Consequences of Alternative Polyadenylation". Molecular Cell 43 (6): 853–866. doi:10.1016/j.molcel.2011.08.017.
• Proudfoot, N. J. (NaN undefined NaN). "Ending the message: poly(A) signals then and now". Genes & Development 25 (17): 1770–1782. doi:10.1101/gad.17268411.
• Conne, Béatrice; Stutz, André; Vassalli, Jean-Dominique (1 June 2000). "The 3' untranslated region of messenger RNA: A molecular 'hotspot' for pathology?". Nature Medicine 6 (6): 637–641. doi:10.1038/76211.
• Chatterjee, Sangeeta; Pal, Jayanta K. (1 May 2009). "Role of 5'- and 3'-untranslated regions of mRNAs in human diseases". Biology of the Cell 101 (5): 251–262. doi:10.1042/BC20080104.
• Baou, M.; Norton, J. D.; Murphy, J. J. (13 September 2011). "AU-rich RNA binding proteins in hematopoiesis and leukemogenesis". Blood 118 (22): 5732–5740. doi:10.1182/blood-2011-07-347237.
• Khabar, Khalid S. A. (22 May 2010). "Post-transcriptional control during chronic inflammation and cancer: a focus on AU-rich elements". Cellular and Molecular Life Sciences 67 (17): 2937–2955. doi:10.1007/s00018-010-0383-x.

Ulteriori letture

• Mazumder B, Seshadri V, Fox PL (2003). "Translational control by the 3'-UTR: the ends specify the means". Trends Biochem. Sci. 28 (2): 91–8. doi:10.1016/S0968-0004(03)00002-1. PMID 12575997.